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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

編者按

之前上海瑞金醫(yī)院的王衛(wèi)慶教授在本刊通過(guò)兩篇文章為大家介紹了多肽類藥物如何突破壁壘成為口服多肽（詳見(jiàn)本刊2021年12月10日“口服多肽，曙光初現(xiàn)”篇），以及司美格魯肽如何在SNAC的助力下從注射制劑成為全球第一個(gè)真正意義上的口服肽類藥物[即第一個(gè)口服給藥的胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）]（詳見(jiàn)本刊2022年1月14日“SNAC——司美格魯肽從注射到口服的助力武器”篇）。

那么，作為口服片劑的司美格魯肽，其有效性和安全性究竟如何呢？它是否能延續(xù)司美格魯肽注射制劑顯著降糖、多重代謝獲益的戰(zhàn)績(jī)呢？今天本刊再次邀請(qǐng)到來(lái)自上海瑞金醫(yī)院的王衛(wèi)慶教授，為大家梳理司美格魯肽片劑在人體的系列臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，包括藥代動(dòng)力學(xué)研究、量效關(guān)系曲線及在2型糖尿病患者中應(yīng)用的有效性和安全性結(jié)果。

一、殊途同歸——

給藥途徑不同，量效關(guān)系一致

通過(guò)本刊前兩篇文章介紹，相信大家已經(jīng)清楚地知道：司美格魯肽片劑的制備成功有賴于和N-[8-（2-羥基苯甲酰基）-氨基]辛酸鈉（Salcaprozate Sodium，SNAC）的共同配制。我們簡(jiǎn)要回顧一下SNAC促進(jìn)司美格魯肽在胃內(nèi)吸收的機(jī)制，主要包括：

促進(jìn)司美格魯肽單體化，使其滲透性更強(qiáng)；
SNAC具有親脂性，可有效地插入到胃上皮的細(xì)胞膜中，改變膽固醇磷脂和蛋白質(zhì)固有的完整性，進(jìn)而影響細(xì)胞膜的流動(dòng)性^[1]，促進(jìn)滲透；
SNAC在胃內(nèi)有效增加司美格魯肽分子周圍局部pH值，防止胃蛋白酶對(duì)多肽的降解，在細(xì)胞膜表面借助濃度梯度使司美格魯肽穿透胃黏膜后吸收入血^[2]。

由此，SNAC成就司美格魯肽片劑成為了首個(gè)成功制備的胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）口服制劑，也是首個(gè)真正意義上的口服多肽類藥物。

那么和SNAC共同配制后制成的口服司美格魯肽片劑和司美格魯肽注射制劑有什么不同？司美格魯肽片劑中的有效成分還是原來(lái)那個(gè)司美格魯肽嗎？換言之，司美格魯肽片劑和皮下注射的司美格魯肽在人體內(nèi)的代謝過(guò)程及發(fā)揮的作用一樣嗎？

研究人員將皮下注射的司美格魯肽和司美格魯肽片劑的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總后發(fā)現(xiàn)（圖1）：

圖1. 司美格魯肽片劑與皮下注射司美格魯肽藥效動(dòng)力學(xué)曲線

①每天一次7mg/14mg口服司美格魯肽片劑分別與每周一次0.5mg/1.0mg皮下注射的司美格魯肽達(dá)到相似的血藥濃度。

②口服途徑和皮下注射途徑的司美格魯肽量效曲線完全一致，表現(xiàn)為：在相同的血藥濃度下，口服途徑和皮下注射途徑的司美格魯肽，降糖、減重療效和胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率均相當(dāng)。

因此一天一次司美格魯肽口服片劑和一周一次皮下注射司美格魯肽，雖給藥途徑不同，但進(jìn)入人體后藥代藥效學(xué)一致，是同一種活性成分發(fā)揮作用，即司美格魯肽分子^[3]。

二、應(yīng)用廣泛——

司美格魯肽片劑適用于不同人群

為了驗(yàn)證司美格魯肽片劑在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，首先進(jìn)行了一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)。該研究納入健康受試者（n=84）及2型糖尿病（T2DM）受試者（n=23），健康受試者分別接受司美格魯肽片劑20mg和40mg每日一次*^#口服，T2DM受試者接受司美格魯肽片劑40mg每日一次口服^#。由于司美格魯肽口服片劑和注射制劑是同一有效成分，進(jìn)入血液循環(huán)后二者半衰期一致，均約1周。司美格魯肽片劑連續(xù)給藥10周后達(dá)穩(wěn)態(tài)期，圖2曲線是最后一次給藥后的24小時(shí)血藥濃度曲線，結(jié)果顯示司美格魯肽片劑血藥濃度在一天24小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)，證實(shí)司美格魯肽片劑適合一天一次給藥，且T2DM患者與健康受試者血藥濃度相似^[4]。

圖2. 司美格魯肽片劑給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后24小時(shí)血藥濃度曲線

* 盡管司美格魯肽體內(nèi)半衰期約一周，但因司美格魯肽片劑口服給藥途徑生物利用度變異性較大，故試驗(yàn)中考慮每日一次給藥，以減少其口服給藥的變異性。

＃所有劑量均需遞增，5mg每日一次起始，每周劑量翻倍遞增，40mg組需20mg治療2周加量至到40mg。

接下來(lái)，研發(fā)人員對(duì)于司美格魯肽片劑在特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程也進(jìn)行了試驗(yàn)。一項(xiàng)納入了不同程度腎功能受損的受試者的試驗(yàn)^[4]和一項(xiàng)納入不同程度肝功能受損的受試者的試驗(yàn)^[5]，均接受司美格魯肽片劑治療（5mgQD×5天→10mgQD×5天），最后一次給藥后檢測(cè)血漿中司美格魯肽及SNAC的濃度。結(jié)果顯示：肝腎功能受損不影響司美格魯肽片劑的暴露量；但同時(shí)，隨著肝腎功能受損程度加重，SNAC的暴露量有增加趨勢(shì)，由于SNAC只是滲透吸收劑，其暴露量增加被認(rèn)為不具有臨床意義，且數(shù)小時(shí)后血液中檢測(cè)不到SNAC，因此未造成SNAC的任何蓄積，也未觀察到與SNAC相關(guān)的任何不良反應(yīng)的增加。結(jié)合上述結(jié)果，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）對(duì)于司美格魯肽片劑的說(shuō)明書均批準(zhǔn)為：輕中重度肝/腎功能受損患者無(wú)需調(diào)整劑量^[6，7]。

最后，由于司美格魯肽片劑在胃部吸收，上消化道疾病是否會(huì)影響藥物的吸收和代謝呢？Meier等^[8]對(duì)有/沒(méi)有上消化道疾病（慢性胃炎和胃食管反流病）的患者，給予司美格魯肽片劑治療10天，最后一次給藥后采血檢測(cè)司美格魯肽的血藥濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：有/無(wú)上消化道疾病不影響司美格魯肽片劑的暴露量，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有顯著差異。因此，上消化道疾病患者應(yīng)用司美格魯肽片劑也不需要調(diào)整劑量。此外，Baekda等^[9]研究了司美格魯肽片劑和常用抑酸藥奧美拉唑的相互作用，結(jié)果提示，是否加用奧美拉唑均不影響司美格魯肽片劑的暴露量。

就其他臨床常用的口服藥物，司美格魯肽片劑也進(jìn)行了一系列藥物相互作用研究（圖3），結(jié)果顯示司美格魯肽片劑對(duì)常用藥物無(wú)顯著臨床影響（無(wú)影響區(qū)間為0.8-1.25）。其中，司美格魯肽片劑聯(lián)合用藥使二甲雙胍的AUC增加了32%，可能與GLP-1RA導(dǎo)致的胃排空延遲有關(guān)；基于廣泛的治療數(shù)據(jù)，當(dāng)與司美格魯肽片劑聯(lián)合時(shí)，二甲雙胍暴露量略高與臨床療效無(wú)相關(guān)性^[10]，無(wú)需調(diào)整劑量。司美格魯肽片劑聯(lián)合用藥使呋塞米的AUC增加28%、C_max降低34%，使瑞舒伐他汀AUC增加41%，使左旋甲狀腺素bcAUC_0-48h增加33%，也可能是由于GLP-1RA的胃排空延遲作用，均無(wú)需調(diào)整劑量^[11，12]。但當(dāng)司美格魯肽片劑與左旋甲狀腺素同時(shí)治療時(shí)，建議密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能相關(guān)參數(shù)^[13]。

圖3. 司美格魯肽片劑對(duì)聯(lián)合使用藥物藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響

注：AUC：曲線下面積、bc：基線-相關(guān)性、CI：置信區(qū)間、Cmax：血藥峰濃度、PK：藥代動(dòng)力學(xué)。

三、延續(xù)輝煌——降糖、減重、代謝獲益、心血管安全，一個(gè)都不曾少

作為新型降糖藥的一員，GLP-1RA類藥物已為司美格魯肽片劑打下了良好的基礎(chǔ)。注射類GLP-1RA顯著降糖、減重，改善多重代謝因素，甚至部分藥物具有心腎獲益，已然成為T2DM治療的“耀眼明星”。那么首個(gè)GLP-1RA口服片劑——司美格魯肽片劑在臨床上能否依然延續(xù)注射GLP-1RA制劑的臨床療效和安全性呢？司美格魯肽片劑的一系列Ⅲa期臨床研究以“PIONEER”（Peptide InnOvatioN for Early diabEtes tReatment，為糖尿病早期治療進(jìn)行的肽類革命）命名給出了相應(yīng)的答案（圖4）。其中PIONEER1-8是全球系列研究（均已完成并公布結(jié)果）， PIONEER 9和10是日本人群研究（已完成并公布結(jié)果，此處未展示），PIONEER 11和12是中國(guó)人群為主的研究（已完成，尚未公布結(jié)果）。

*稍后諾和諾德醫(yī)學(xué)資訊平臺(tái)會(huì)為大家逐一展示PIONEER系列研究的具體數(shù)據(jù)。

圖4. PIONEER系列研究概覽

有效性方面：PIONEER全球系列試驗(yàn) （包括PIONEER 1、2、3、4、5、7、8研究）結(jié)果顯示（圖5，6），司美格魯肽片劑能夠顯著降低糖化血紅蛋白（HbA_1c）水平^[14-21]，最多達(dá)1.5%^[14]；使HbA_1c達(dá)標(biāo)率顯著提升^[14-21]，最高達(dá)80%^[14]。同時(shí)，司美格魯肽片劑可改善多重代謝因素：顯著降低患者體重多達(dá)5.0kg，降低患者收縮壓多達(dá)7mmHg^[18]，調(diào)節(jié)患者血脂譜。

圖5. PIONEER系列研究司美格魯肽片劑降糖效果概覽

圖6. PIONEER系列研究司美格魯肽片劑減重效果概覽

安全性方面：PIONEER系列研究顯示司美格魯肽片劑總體安全性良好。嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率與對(duì)照組類似。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為輕中度惡心，與注射司美格魯肽類似。胃腸道不良反應(yīng)基本呈一過(guò)性，惡心隨時(shí)間推移而逐漸減少。在不聯(lián)合胰島素或磺脲類藥物治療時(shí)，司美格魯肽片劑發(fā)生嚴(yán)重或確證低血糖比例非常低^[14-21]。

此外，為了驗(yàn)證司美格魯肽片劑的心血管安全性，進(jìn)行了一項(xiàng)心血管結(jié)局試驗(yàn)（CVOT），即PIONEER 6研究。結(jié)果顯示：在短短15.9個(gè)月的治療期間，與安慰劑組相比，司美格魯肽片劑組不增加主要心血管不良事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（圖7）^[19-22]，證實(shí)了司美格魯肽片劑良好的心血管安全性。

圖7. PIONEER 6研究證實(shí)司美格魯肽片劑不增加MACE風(fēng)險(xiǎn)

專家寄語(yǔ)

GLP-1RA自上市以來(lái)積累了大量的臨床證據(jù)，其強(qiáng)效降糖、顯著減重及改善多重代謝因素的療效有目共睹，心血管及腎臟獲益更是這類藥物引領(lǐng)國(guó)內(nèi)外指南變更的閃光點(diǎn)所在。司美格魯肽片劑的I期藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)和PIONEER系列IIIa期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)了司美格魯肽片劑在T2DM治療中的有效性和安全性，目前已經(jīng)在歐美多個(gè)國(guó)家上市。

作為一個(gè)中國(guó)醫(yī)生，真誠(chéng)希望這個(gè)具有劃時(shí)代意義、引領(lǐng)治療格局的藥物能夠盡快進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)、造福更多中國(guó)患者。

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