隨著我國老齡化進程的持續加深，AD所導致的不可逆腦損傷正嚴重危害人類健康。2019年《柳葉刀》的論文顯示，阿爾茲海默癥已一躍成為我國人群第五大死因[1]。此外，我國60歲及以上人口阿爾茲海默癥患病率高達3.7%，患者接近1000萬[2]。
阿爾茲海默癥是一種神經退行性變疾病，自1910年愛羅斯·阿爾茲海默醫生首次發現以來，我們對阿爾茲海默癥的病因、診斷、治療已有百年的探索。然而，確診率仍逐年上升，藥物臨床研發也頻繁受挫。
隨著口腔-腸道微生物的提出，我們愈發認識到，全身系統是有機聯系的一個整體，而關于口腔致病菌與阿爾茲海默癥之間的關系我們確是知之甚少，從口腔出發，或許我們能打開AD研究的另一扇窗。
近日，中蘭開夏大學牙科學院（UCLan）的研究人員在Journal of Alzheimer's Disease雜志上首先報告了牙齦疾病與AD之間的聯系，并就牙齦卟啉單胞菌與AD患者大腦中兩個重要的病理病變——β淀粉樣蛋白斑塊（Aβ）和Tao蛋白過度磷酸化引起的神經原纖維纏結的相互作用提出了新的發現。
DOI: 10.3233/JAD-220486
牙齦卟啉單胞菌是一種革蘭氏陰性細菌，被認為是牙周病的主要致病菌，它能夠產生多種毒力因子和細胞外蛋白酶，如脂多糖（LPS）、菌毛和牙齦蛋白酶，破壞牙齒周圍結構，最終導致牙齒缺失。此外，牙齦卟啉單胞菌釋放的細胞因子還可以隨血液循環到達全身，引起心血管疾病、胰島素抵抗等多種全身性疾病。
那么，AD發生和牙齦卟啉單胞菌又存在什么樣的關系呢？
研究顯示，AD患者大腦中LPS和牙齦蛋白酶明顯升高，并且部分脂多糖以外膜囊泡的形式存在，攜帶部分牙齦蛋白酶和較弱的毒力因子。當口腔感染牙齦卟啉單胞菌時，大腦也會出現與AD相關的神經病理學改變。
那么，牙齦卟啉單胞菌釋放的毒力因子和胞外蛋白酶是如何引起Aβ和神經原纖維纏結呢？
抗菌肽保護假說指出，Aβ在AD患者大腦中的釋放和沉積是初始微生物感染的結果。也有證據表明，Aβ是針對病原體產生的一系列抗微生物肽之一。
研究顯示，牙齦卟啉單胞來源的條件培養基含有多種促炎因子。單獨牙齦卟啉單胞菌來源的條件培養基或者其與促炎因子IL-6, IL-1β, TNFα等的混合培養基均可以有效清除Aβ前體蛋白進而釋放Aβ40 和Aβ42。因此，牙齦卟啉單胞菌的毒力因子可能作為免疫系統的抗原觸發Aβ的釋放，最終沉積為淀粉樣斑塊，促進阿爾茲海默癥病程。
加入牙齦卟啉單胞菌條件培養基及促炎因子Aβ40 和Aβ42含量的變化
Tao蛋白是一種微管蛋白，主要是維持軸突微管的穩定性。研究表明，磷酸化的Tao肽A在水溶液中以β片狀結構存在，具有一定的抗菌性，可顯著抑制牙齦卟啉單胞菌活性。這可能與磷酸化的Tao蛋白PH值下降，而牙齦卟啉單胞菌對PH值敏感，僅在6.5-7.0適合生存。
磷酸化Tao蛋白具有顯著的抗菌性能
然而，過度磷酸化會導致Tao蛋白從微管解離，游離的Tao 蛋白具有毒力，并且難以溶解。而其特定結合的微管結構域塌陷，進而破壞神經元細胞骨架，降低神經原運輸系統能力。神經元胞體中的游離 Tau蛋白可以轉化形成成對螺旋絲或直絲，進而形成神經纖維纏結。
研究者對7種非磷酸化Tao蛋白和3種磷酸化Tao蛋白進行了透射電鏡分析。研究發現，非磷酸化肽 B 的二級和三級結構表現出較少的螺旋扭曲，而肽 C 在其磷酸化后沿整個纖維長度顯示出明顯更多的螺旋扭曲，在三級結構上易于自我聚集以及形成成對螺旋纖絲。而成對螺旋纖絲的進一步聚集，將導致神經纖維纏結的形成，進而導致AD。
磷酸化的肽C顯示出更多的螺旋扭曲
綜上，牙齦疾病與阿爾海默癥有著密不可分的聯系。口腔感染致病菌后，可使患者易感阿爾茲海默癥，因此，良好的口腔衛生管理將有利于預防阿爾茲海默癥的發生。
除了減少吸煙、飲酒等，或許在未來的世界阿爾茲海默月主題中，口腔衛生管理也將成為一項有效的預防措施。
[4] Kanagasingam S, von Ruhland C, Welbury R, et al. Porphyromonas gingivalis conditioned medium induces amyloidogenic processing of the amyloid-β precursor protein upon in vitro infection of SH-SY5Y cells[J]. Journal of Alzheimer’s Disease Reports, 2022.
編輯｜小耳朵
