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“智識(shí)前沿學(xué)者”

深圳灣實(shí)驗(yàn)室分子生理所資深研究員

撰文 | 王立銘

導(dǎo)讀

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盡管遭受長(zhǎng)期的污名化和忽視，抑郁癥早已成為威脅人類健康和生命的頭號(hào)疾病之一。因?yàn)樯窠?jīng)科學(xué)研究的相對(duì)落后，長(zhǎng)期以來(lái)人們對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)理的研究理解相當(dāng)粗糙，藥物研發(fā)也主要聚焦于半個(gè)世紀(jì)前提煉的血清素模型。但這類抗抑郁藥存在起效緩慢、副作用顯著、且有大量患者無(wú)法響應(yīng)的困境。但在新世紀(jì)以來(lái)，圍繞氯胺酮、迷幻蘑菇、LSD等致幻類精神毒品的研究發(fā)現(xiàn)，致幻劑能夠快速和持久的緩解抑郁癥狀。這些研究不光指導(dǎo)了數(shù)個(gè)全新機(jī)制抗抑郁藥的研發(fā)，還為抑郁癥的致病機(jī)理提供了新的思路。

在2023年4月20日，楊森中國(guó)宣布，一款基于致幻劑氯胺酮開(kāi)發(fā)的新一代抗抑郁藥，鹽酸艾司氯胺酮鼻噴霧劑，已經(jīng)正式獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)在中國(guó)上市，商品名速開(kāi)朗。它將用于與口服抗抑郁藥聯(lián)合，緩解伴有急性自殺意念或行為的成人抑郁癥患者的抑郁癥狀。借由這款藥物的上市，我們?cè)诖嘶仡欉@一類全新抗抑郁藥物的開(kāi)發(fā)歷史，并展望其未來(lái)。

抑郁癥是一種困擾現(xiàn)代人類的流行精神疾病。全球范圍內(nèi)抑郁癥患病率約為3.8%，供有大約2.8億人患病[1]。根據(jù)美國(guó)常用的精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，也就是DSM-5標(biāo)準(zhǔn)（也是中國(guó)精神疾病診斷的重要參考依據(jù)），如果一個(gè)人出現(xiàn)了持續(xù)的抑郁情緒，又或者是喪失了興趣和快感，持續(xù)時(shí)間超過(guò)了2周；同時(shí)他/她還同時(shí)出現(xiàn)了一系列諸如消瘦、失眠、疲勞、注意力衰退、感覺(jué)自己毫無(wú)價(jià)值、企圖自殺等等癥狀，就可以在臨床上被診斷為抑郁癥[2]。在全球范圍內(nèi)，抑郁癥已經(jīng)成為制造失能人口最多的疾病，抑郁癥導(dǎo)致的自殺每年也會(huì)帶走約100萬(wàn)人的生命[3]。

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血清素模型和第一代抗抑郁藥

相比顯著的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)和嚴(yán)重的疾病后果，抑郁癥治療的模式卻整體較為落后和粗糙。在過(guò)去半個(gè)多世紀(jì)里，世界各國(guó)先后批準(zhǔn)過(guò)好幾十種抗抑郁藥進(jìn)入臨床實(shí)踐，看起來(lái)倒也是琳瑯滿目、花樣繁多[4]。但是究其根本，幾乎所有這些藥物都可以粗糙地定義成同一類抗抑郁藥。這些藥物盡管知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬不同、化學(xué)結(jié)構(gòu)不同、具體作用位點(diǎn)也有所不同，但是治療抑郁癥的基本邏輯是非常相似的。它們都是通過(guò)調(diào)節(jié)人腦當(dāng)中某些神經(jīng)信號(hào)分子的活動(dòng)，特別是血清素（serotonin），起到調(diào)節(jié)情緒狀態(tài)和治療抑郁癥的作用的。

這就導(dǎo)致了抑郁癥臨床治療一個(gè)長(zhǎng)久的困境：面對(duì)真實(shí)的抑郁癥患者，醫(yī)生們?nèi)狈τ行У挠盟幗M合方案。因?yàn)樽饔脵C(jī)制類似，醫(yī)生選用和更換抗抑郁藥的時(shí)候基本只能基于經(jīng)驗(yàn)和運(yùn)氣，而某一種特定藥物要是不管用，那換其他的類似藥物成功率也不高。一直以來(lái)超過(guò)30%的抑郁癥患者——也就是所謂的耐藥性（難治性）抑郁癥患者，始終就找不到什么有效的治療方案。他們往往需要反復(fù)地嘗試一種又一種抗抑郁藥，在希望和失望之間不停循環(huán)。另外，這些抗抑郁藥物還有一個(gè)很棘手的共性：作用時(shí)間非常緩慢，一般需要連續(xù)吃兩三周才能看到效果，在此過(guò)程中抑郁癥狀甚至還可能加重。這也導(dǎo)致如果遇到急性發(fā)作，特別是自殺意愿強(qiáng)烈的患者，醫(yī)生們沒(méi)有太好的辦法幫助他們。

究其根本，這些困境的源頭，是抑郁癥的發(fā)病機(jī)理長(zhǎng)期處于模糊混沌的狀態(tài)。理解了這一點(diǎn)，才能更好的理解和判斷抑郁癥治療的未來(lái)發(fā)展方向。

人類歷史上第一款抗抑郁藥，名叫異煙酰異丙肼（Isoniazid），誕生在1950年代初。說(shuō)來(lái)有意思，最早人們合成這種化學(xué)物質(zhì)，是用于肺結(jié)核治療的，并且至今仍在臨床使用。但是一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)是，很多結(jié)核病患者使用了之后會(huì)產(chǎn)生異乎尋常的欣快感，精神狀態(tài)得到了很大的改善。在1957年，精神病學(xué)先驅(qū)Nathan Kline首次在抑郁癥患者中測(cè)試和確認(rèn)了這款藥物的療效，為這款藥物大規(guī)模用于抑郁癥治療鋪平了道路[5]。

因?yàn)閲?yán)重的副作用（如肝毒性），這款藥物在1961年就不再被用于抗抑郁，但是科學(xué)家們沒(méi)有放過(guò)這個(gè)誤打誤撞來(lái)的藥物。他們花了不少年試圖搞清楚異煙酰異丙肼到底是怎么讓患者產(chǎn)生快樂(lè)的。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用異煙酰異丙肼之后，患者大腦中的單胺氧化酶被有效抑制；而單胺氧化酶的正常功能是分解處理大腦中的重要神經(jīng)信號(hào)分子，特別是血清素。因此作為結(jié)果，服藥后抑郁癥患者的大腦中，血清素信號(hào)變得顯著活躍。而血清素這個(gè)分子呢，又確實(shí)是和快樂(lè)和獎(jiǎng)賞等大腦活動(dòng)有關(guān)。

那么很自然，人們就總結(jié)出了抑郁癥的一個(gè)生物學(xué)模型，也就是統(tǒng)治抑郁癥機(jī)制研究和藥物研發(fā)半個(gè)多世紀(jì)的血清素模型：人腦中血清素的活動(dòng)，會(huì)產(chǎn)生快樂(lè)和幸福感；人腦中血清素水平降低，會(huì)導(dǎo)致抑郁癥；使用藥物提高血清素水平，能夠治療抑郁癥[6]。

必須得強(qiáng)調(diào)一句，這個(gè)粗糙的抑郁癥解釋模型其實(shí)漏洞很多。但因?yàn)楹?jiǎn)單而且有一定的指導(dǎo)意義，它仍然成為了過(guò)去半個(gè)多世紀(jì)中的主流抑郁癥模型, 指導(dǎo)了幾乎所有抑郁癥藥物的開(kāi)發(fā)工作。

在世界各地，人們開(kāi)發(fā)了各種藥物，用來(lái)提高大腦中血清素的水平——比如提高血清素的生產(chǎn)效率，降低血清素的降解效率，降低血清素被回收的速度等等。就這樣，第一代抗抑郁藥開(kāi)始扎堆上市。這些抗抑郁藥在歷史上取得了輝煌的成就。它們當(dāng)中標(biāo)志性的藥物，首推1987年上市的百優(yōu)解（Prozac，通用名弗洛西汀/Fluoxetine）。在專利過(guò)期前，百優(yōu)解為禮來(lái)公司賺取了超過(guò)2百億美元的營(yíng)收，幫助了全世界四千萬(wàn)抑郁癥患者。需要說(shuō)明的是，同時(shí)期也出現(xiàn)了數(shù)種同時(shí)靶向血清素系統(tǒng)和其他神經(jīng)化學(xué)信號(hào)系統(tǒng)——特別是去甲腎上腺素系統(tǒng)和多巴胺系統(tǒng)——的抗抑郁藥物，這些藥物的作用機(jī)制和上述討論的機(jī)制差別不大，這里就不再單獨(dú)展開(kāi)討論了。

換句話說(shuō)，第一代抗抑郁藥的研發(fā)本身其實(shí)是個(gè)意外觀察的產(chǎn)物：人們首先在臨床實(shí)踐中觀察到一款無(wú)關(guān)藥物的精神效用（異煙酰異丙肼），基于這種效用找到了其背后可能的生物學(xué)解釋（血清素水平和抑郁有關(guān)），再根據(jù)這種生物學(xué)解釋開(kāi)發(fā)了更多的藥物（例如百優(yōu)解）。這本身當(dāng)然是臨床醫(yī)學(xué)和藥物研發(fā)的巨大成就，但也反過(guò)來(lái)說(shuō)明，人類對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)理的理解是多么膚淺，以至于需要依賴異煙酰異丙肼這樣的意外發(fā)現(xiàn)才能取得一定程度的突破。

氯胺酮和NMDA類抗抑郁藥

在世紀(jì)之交，抗抑郁藥物的開(kāi)發(fā)又在意外之中獲得了一個(gè)全新的突破口。這一次的主角是致幻劑。

所謂致幻劑（Hallucinogens），是一類精神活性物質(zhì)的統(tǒng)稱，其中很多都是各國(guó)列入嚴(yán)格管制的毒品，例如著名的'K粉'(氯胺酮)、“LSD”（麥角酸酰二乙胺）、“搖頭丸”（3,4-亞甲二氧甲基苯丙胺）、“迷幻蘑菇”（其有效成分為裸蓋菇素）等。這些物質(zhì)能夠改變?nèi)说闹X(jué)、情緒和意識(shí)，特別是產(chǎn)生強(qiáng)烈的幻覺(jué)。在上個(gè)世紀(jì)中葉，不少研究者注意到了致幻劑在改善精神活動(dòng)、包括改善抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等癥狀方面的價(jià)值。但隨后因各國(guó)毒品管制政策的收緊而停止。一直到最近二十年，針對(duì)致幻劑的研究才重新火熱起來(lái)。

其中最有代表性的可能是“K粉”氯胺酮和“迷幻蘑菇”。針對(duì)它們的研究不光提示了抑郁癥全新的發(fā)病和治療機(jī)理，也在臨床實(shí)踐中進(jìn)展迅速，可能會(huì)掀起抑郁癥治療的新革命[7]。

首先說(shuō)說(shuō)氯胺酮。和異煙酰異丙肼類似，這款藥物進(jìn)入抑郁癥治療也是一次意外發(fā)現(xiàn)的結(jié)果。1960年代，一位美國(guó)科學(xué)家 Calvin L. Stevens合成了氯胺酮這種化學(xué)物質(zhì)，并很快發(fā)現(xiàn)它有很強(qiáng)的止痛、鎮(zhèn)靜和麻醉的功效。作為快速起效的麻醉劑，氯胺酮在1970年正式上市，并且很快在越戰(zhàn)戰(zhàn)場(chǎng)上大顯神通。一直到今天，氯胺酮作為一種廉價(jià)、安全而且好用的麻醉劑，仍被世界衛(wèi)生組織列入基本藥物清單，廣泛地用于緊急搶救和外科手術(shù)。

但差不多與此同時(shí)，世界各地的地下文化圈也發(fā)掘出了氯胺酮的“妙用”。他們發(fā)現(xiàn)，吸食或者注射氯胺酮能夠產(chǎn)生強(qiáng)烈的“靈魂離體”的幻覺(jué)和欣快感。因此從1970年代起，這種藥物也慢慢成了年輕人聚會(huì)狂歡時(shí)的危險(xiǎn)“佐料”，在全世界流行開(kāi)來(lái)。

但是到了20世紀(jì)初，氯胺酮的身份又經(jīng)歷了大反轉(zhuǎn)。氯胺酮對(duì)情緒的改善作用慢慢被抑郁癥的研究者們關(guān)注到。2000年，美國(guó)醫(yī)生John Krystal完成了一項(xiàng)小規(guī)模的雙盲對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)給抑郁癥患者靜脈注射低劑量的氯胺酮之后，他們的抑郁癥指標(biāo)和自殺傾向都有了顯著好轉(zhuǎn)，而能在72小時(shí)內(nèi)觀察到快速的好轉(zhuǎn)[8]。后續(xù)研究更證明氯胺酮注射可以在4個(gè)小時(shí)內(nèi)展現(xiàn)出抗抑郁效果，包括對(duì)自殺沖動(dòng)的顯著抑制[9]?？紤]到傳統(tǒng)抗抑郁藥的起效時(shí)間要以周計(jì)算，如此快速和驚人的效用當(dāng)然非常引人注目。在此之后，不少醫(yī)生和科學(xué)家們也反復(fù)確認(rèn)了氯胺酮的快速抗抑郁效果[10]。

在此之后，不少精神科診所已經(jīng)開(kāi)始非正式的使用低劑量氯胺酮作為抗抑郁藥物。在2019年3月，美國(guó)強(qiáng)生公司基于該原理開(kāi)發(fā)的抗抑郁新藥Spravato正式獲批在美國(guó)上市，成為近30年來(lái)首款基于全新機(jī)理的抗抑郁藥物[11]。值得注意的是，Spravato的有效成分是右旋氯胺酮（S-ketamine），它其實(shí)就是氯胺酮制劑的組成部分之一。氯胺酮其實(shí)是兩種化學(xué)構(gòu)成完全一樣、三維結(jié)構(gòu)完美對(duì)稱的兩種化學(xué)物質(zhì)的混合物——左旋氯胺酮和右旋氯胺酮。強(qiáng)生公司敏銳地利用了這個(gè)信息，化學(xué)合成了單純的右旋氯胺酮，證明了它的療效和氯胺酮類似，因此可以把它以一種全新藥物的身份推上市場(chǎng)。而且強(qiáng)生公司把這種藥物設(shè)計(jì)成了噴鼻劑，大大方便了患者的使用[12]。在2022年11月，強(qiáng)生公司公開(kāi)了Spravato一項(xiàng)3期臨床的新結(jié)果，證明在難治性抑郁癥患者群體中，Spravato能夠顯著緩解抑郁癥狀，并長(zhǎng)期保持不再?gòu)?fù)發(fā)[13]。

顯而易見(jiàn)，Spravato的開(kāi)發(fā)更多的是基于商業(yè)考量。氯胺酮本身早已失去專利保護(hù)，價(jià)格低廉，也已經(jīng)被臨床醫(yī)生廣泛的用于抑郁癥治療（off-label use）。針對(duì)氯胺酮的成分之一進(jìn)行專利布局和二次開(kāi)發(fā)對(duì)強(qiáng)生來(lái)說(shuō)是個(gè)更誘人的選擇。但在抑郁癥領(lǐng)域，正如異煙酰異丙肼的發(fā)現(xiàn)啟發(fā)了血清素模型和多種同類藥物的問(wèn)世，氯胺酮的療效也啟發(fā)了全新的解釋模型和新一輪抑郁癥藥物研發(fā)。

研究者們發(fā)現(xiàn)，氯胺酮在大腦中可以結(jié)合一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞表面受體蛋白——NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸/N-methyl-D-aspartic acid）受體，并抑制其活性[14]。而NMDA受體活性的下降則可能提升大腦中一種重要的神經(jīng)信號(hào)分子——谷氨酸——的水平，從而調(diào)節(jié)一系列和神經(jīng)細(xì)胞生存、壓力感知、信號(hào)傳遞相關(guān)的功能[15]。換句話說(shuō)，和血清素模型類似，人們又一次通過(guò)藥物的意外發(fā)現(xiàn)，找到了一條可能治療抑郁癥的全新思路，那就是設(shè)計(jì)藥物靶向NMDA受體、影響谷氨酸活動(dòng)。

2022年8月，美國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)了一款抑郁癥新藥Auvelity的上市[16]。這款藥物正是被氯胺酮的臨床成功所啟發(fā)的。這款藥物有兩個(gè)有效成分，右美沙芬（Dextromethorphan）和安非他酮（Bupropion），前者直接靶向NMDA受體，而后者則主要是阻止右美沙芬在體內(nèi)的降解，延長(zhǎng)其作用時(shí)間。在2022年5月公開(kāi)的3期臨床數(shù)據(jù)中，Auvelity被證明能夠在1周內(nèi)起效，在4-6周內(nèi)達(dá)到顯著的抗抑郁效果[17]。和氯胺酮相比，Auvelity的抗抑郁效果看起來(lái)起效稍慢，但因?yàn)樗强诜苿褂玫姆奖愠潭蕊@然大大高于需要在醫(yī)生監(jiān)護(hù)下使用的氯胺酮和Spravato。目前還有多款靶向NMDA受體的抗抑郁藥物正在臨床開(kāi)發(fā)階段[18]，考慮到氯胺酮的致幻效果和可能的成癮性，如果未來(lái)能夠有基于NMDA受體、但能夠有效規(guī)避氯胺酮精神副作用的抗抑郁藥問(wèn)世，將無(wú)疑大大擴(kuò)充人類對(duì)抗抑郁癥的武器庫(kù)。

迷幻蘑菇作為抗抑郁藥

另一個(gè)值得關(guān)注的致幻劑是迷幻蘑菇。這是一類具有致幻作用的蘑菇的總稱，主要從屬于裸蓋菇屬。和人工合成的氯胺酮不同，迷幻蘑菇在世界許多文明中都有長(zhǎng)期的使用歷史。特別是在中美洲和南美洲的許多部落，長(zhǎng)期使用迷幻蘑菇用于宗教儀式和疾病治療[19]。當(dāng)然，在現(xiàn)代社會(huì)，和氯胺酮類似，絕大多數(shù)國(guó)家也同樣對(duì)迷幻蘑菇進(jìn)行了嚴(yán)格管制。對(duì)迷幻蘑菇抗抑郁效果的研究要到21世紀(jì)才重新獲得了機(jī)會(huì)。

2011年，一項(xiàng)小規(guī)模研究證明，在患有晚期癌癥并伴隨焦慮癥的患者中，使用裸蓋菇素、也就是迷幻蘑菇中的活性成分，能夠有效地緩解焦慮癥狀，而且安全性良好[20]。這項(xiàng)研究標(biāo)志著迷幻蘑菇臨床研究的重新啟動(dòng)。2016年，一項(xiàng)針對(duì)抑郁癥患者的小規(guī)模研究也證明了裸蓋菇素能夠有效緩解抑郁癥狀[21]。值得注意的是，這項(xiàng)研究規(guī)模很小（僅有12名患者），而且對(duì)抑郁癥病情的緩解主要依靠患者口述，顯然不足以完全支撐其結(jié)論。但這項(xiàng)研究初步展示的積極結(jié)果卻為后續(xù)的大規(guī)模研究鋪平了道路。

到了2022年11月，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表了至今規(guī)模最大、設(shè)計(jì)也最為嚴(yán)格的裸蓋菇素臨床試驗(yàn)[22]。這項(xiàng)研究容納了233名難治性抑郁癥患者，并且采納了不同劑量組的雙盲設(shè)計(jì)。在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，接受單次25毫克裸蓋菇素治療的患者，抑郁癥評(píng)分在用藥1天后就出現(xiàn)了顯著下降，且效果可持續(xù)至少12周時(shí)間。而根據(jù)其他一些小規(guī)模研究的初步結(jié)果，裸蓋菇素的抗抑郁效果甚至可能持續(xù)長(zhǎng)達(dá)一年時(shí)間[23]。

類似異煙酰異丙肼和氯胺酮的例子，裸蓋菇素的抗抑郁效果也同樣可能啟發(fā)一系列全新抗抑郁藥的開(kāi)發(fā)。研究者們已經(jīng)知道，裸蓋菇素在進(jìn)入人體后會(huì)被快速代謝為脫磷酸裸蓋菇素(Psilocin)，并和神經(jīng)細(xì)胞的血清素2A受體結(jié)合起效[24]。除了裸蓋菇素，研究者們還發(fā)現(xiàn)其他類型的致幻劑，比如LSD和搖頭丸，也能夠顯著改善抑郁癥狀[25][26]，而LSD和搖頭丸的作用同樣依賴于血清素2A受體[27][28]。因此，在這類致幻劑的啟發(fā)下，針對(duì)血清素2A受體開(kāi)發(fā)藥物，也成為新型抗抑郁藥的開(kāi)發(fā)選擇之一。

總結(jié)與展望

直到今日，第一代抗抑郁藥物仍然是全球抑郁癥治療領(lǐng)域的首選。但面對(duì)持續(xù)增高的抑郁癥發(fā)病率，以及抑郁癥患者群體仍然很低的就診率和有效治療率，抑郁癥治療領(lǐng)域仍然在期待全新的藥物和治療方法的問(wèn)世。

過(guò)去二十年間，多種致幻劑類毒品，包括氯胺酮、搖頭丸、LSD、迷幻蘑菇等被先后證明能夠顯著改善抑郁癥狀。而且和第一代抗抑郁藥不同的是，這類藥物往往起效時(shí)間非?？欤覍?duì)相當(dāng)比例的難治性抑郁癥患者也能有顯著療效。氯胺酮及其衍生物右旋氯胺酮已經(jīng)被相當(dāng)廣泛地用于抑郁癥治療，裸蓋菇素可能也有望在今年內(nèi)正式獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)用于抑郁癥治療。

考慮到這類藥物的副作用（特別是致幻作用），他們大概率無(wú)法替代第一代抗抑郁藥的廣泛應(yīng)用，例如目前氯胺酮、右旋氯胺酮、裸蓋菇素的使用都需要在醫(yī)生的嚴(yán)格監(jiān)管下使用，待致幻效果消退后才能離開(kāi)診所。但它們卻有可能成為傳統(tǒng)抗抑郁藥的有效補(bǔ)充。例如一個(gè)可能的方案是，在抑郁癥發(fā)作的急性期使用這類藥物快速減低抑郁癥狀和自殺傾向，之后再使用傳統(tǒng)抗抑郁藥管理病情。

而如果能夠基于這些藥物所揭示的作用機(jī)制，例如NMDA受體和血清素2A受體，開(kāi)發(fā)新藥規(guī)避致幻效果并保留抗抑郁效果，無(wú)疑是最好的結(jié)局。2022年1月，一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)科學(xué)家的研究展示了一個(gè)非常激動(dòng)人心的可能性[29]。研究者們通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)的方法，解釋了LSD和裸蓋菇素產(chǎn)生致幻效果的具體機(jī)制，并根據(jù)這些信息設(shè)計(jì)了保留抗抑郁作用，但沒(méi)有致幻作用的小分子藥物。為新一代抗抑郁藥的開(kāi)發(fā)指明了新的方向。

具體而言，研究者們解析了LSD/裸蓋菇素和血清素2A受體結(jié)合的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，證明它們能夠同時(shí)結(jié)合受體蛋白表面的兩個(gè)“口袋”，強(qiáng)烈刺激其下游信號(hào)，這可能是它們產(chǎn)生幻覺(jué)的基礎(chǔ)。研究者們也據(jù)此設(shè)計(jì)了一系列只能有效結(jié)合其中一個(gè)口袋的分子，也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明它們能夠有效抗抑郁、但不產(chǎn)生幻覺(jué)。

當(dāng)然，值得提出的是，除了藥物，抑郁癥治療也需要其他方法的積極介入。對(duì)于輕度抑郁來(lái)說(shuō)，傳統(tǒng)的心理咨詢是行之有效的方法，甚至可能取得和藥物相匹配的療效。而對(duì)于重度抑郁患者，直接對(duì)大腦進(jìn)行刺激的方法也提供了清晰的療效，例如電休克療法、深腦刺激技術(shù)、和經(jīng)顱磁刺激技術(shù)等。例如在2021年，斯坦福大學(xué)的研究者們利用核磁共振儀對(duì)抑郁癥患者大腦的背外側(cè)前額葉皮層的某個(gè)特定區(qū)域進(jìn)行刺激，改變這些腦區(qū)的神經(jīng)電活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)超過(guò)一半的難治性抑郁癥患者都得到了顯著的改善[30]。

因此，抑郁癥治療的未來(lái)圖景，可能是心理/行為治療、藥物治療、大腦刺激治療三者的結(jié)合。我們期待看到，伴隨著這些治療手段的進(jìn)一步完善和驗(yàn)證，全球數(shù)以億計(jì)的抑郁癥患者，將有可能得到和他們病程相匹配的精準(zhǔn)治療，挽救他們可能喪失的生命，改善他們的精神狀態(tài)和生活質(zhì)量，甚至徹底擺脫抑郁癥的困擾。

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[9]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0165032720327026?via%3Dihub

[10] https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(19)30114-X?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS089662731930114X%3Fshowall%3Dtrue

[11] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-nasal-spray-medication-treatment-resistant-depression-available-only-certified

[12] https://www.janssenmd.com/spravato/clinical-use/comorbidity/spravato-common-psychiatric-comorbidities-in-phase-3-trials-for-treatmentresistant-depression

[13]https://www.businesswire.com/news/home/20221123005062/en

[14] https://www.nature.com/articles/s41586-021-03769-9

[15] https://www.nature.com/articles/s41386-018-0136-3

[16]https://psychnews.psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.pn.2022.11.11.13

[17] https://www.psychiatrist.com/jcp/depression/efficacy-safety-of-axs-05-dextromethorphan-bupropion-mdd/

[18]https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/14737175.2019.1643237?journalCode=iern20

[19]https://www.mushroomrevival.com/blogs/blog/the-history-of-psilocybin-magic-mushroom-use-through-the-ages

[20]https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/210962

[21]https://www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(16)30065-7/fulltext

[22]https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2206443?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

[23]https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/02698811211073759?rfr_dat=cr_pub++0pubmed&url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org

[24]https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(07)00028-1?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0896627307000281%3Fshowall%3Dtrue

[25]https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2019.00943/full

[26] https://www.nature.com/articles/s41591-021-01336-3

[27] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31066-7?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420310667%3Fshowall%3Dtrue

[28] https://academic.oup.com/ijnp/article/14/7/927/766403?login=false

[29]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl8615?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

[30]https://ajp.psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.ajp.2021.20101429?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

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