作者單位：蘇州大學附屬第二醫院
引用本文：程筱雨，毛成潔，劉春風. 帕金森病非運動癥狀的臨床處理[J]. 中國實用內科雜志, 2023, 43(10): 802-806.
摘要：帕金森病非運動癥狀日益受到重視，也成為帕金森病的研究熱點。文章介紹了帕金森病相關非運動癥狀，包括感覺障礙、神經精神癥狀、睡眠障礙及自主神經功能障礙等，著重介紹其臨床表現、評估方法及處理策略。
關鍵詞：帕金森病；非運動癥狀；識別；處理
帕金森病（Parkinson disease，PD）是以運動障礙為突出特征的神經系統退行性疾病，其發病機制未明。目前研究發現，患者腦內、腸道、外周神經等部位都發現了病理性α突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）聚積，因此，認為PD是累及多個系統的全身性疾病。除了人們熟知的運動癥狀以外，非運動癥狀同樣嚴重影響患者的生活質量，且可早于運動癥狀出現。我們就PD主要非運動癥狀的臨床處理進行介紹。
1.1 嗅覺障礙 嗅覺功能障礙是PD最早出現的非運動癥狀之一，通常是雙側，程度較重，且男性較女性更為嚴重[1]。PD患者的嗅覺障礙和認知功能存在相關性，其出現可能預示真性癡呆的第一階段[2]。因此，嗅覺檢查對于PD的診斷、分型及預后評估有一定幫助，也有利于開展早期保護性治療。
目前國內臨床上常用PD嗅覺檢測卡來輔助診斷。電生理測試和神經功能影像等客觀檢查方法，因其操作復雜性，主要用于實驗研究，臨床上并未普及。嗅覺障礙尚無有效治療方法。研究發現雷沙吉蘭、尼古丁以及腦深部電刺激（DBS）手術等可改善患者的嗅覺功能[3]。
1.2 痛覺障礙 與PD相關的傷害性疼痛可以是內臟和肌肉骨骼性疼痛（起源于異常姿勢、僵硬和運動障礙等），神經病理性疼痛包括神經根性疼痛和中樞性疼痛。PD患者疼痛的發生率和程度明顯高于健康對照人群，且其多為慢性疼痛，主要分布在四肢、肩背部、腰部及頭頸部。
臨床上，主要使用量表對PD患者的疼痛進行評估。King’s PD疼痛量表是首個用于評估PD患者疼痛的他評量表，已被證實在以英語為母語的PD患者中具有令人滿意的信度和效度。而中文改良版King’s PD疼痛量表經過中國人群驗證，是有效評估中國PD患者疼痛的量表[4]。非特異性量表如視覺模擬評分量表、McGill疼痛問卷等也用于評估。
優化多巴胺能療法是治療PD疼痛的第一步，尤其對于波動相關的疼痛[5]。多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶抑制劑、羅替戈汀透皮貼、沙芬酰胺等均對改善PD疼痛有積極作用。在非多巴胺能藥物療法中，羥考酮和納洛酮組合已被證明對治療PD的慢性疼痛有效[6]。另外，有研究表明DBS、經顱磁刺激（TMS）可能具有緩解疼痛的作用，為PD疼痛治療帶來新希望。
2.1 焦慮 PD焦慮的患病率約為31％。PD患者中最常見的為廣泛性焦慮癥（14％），其次為社交恐懼癥（13.8％）[7]。PD焦慮癥狀可通過漢密爾頓焦慮量表、焦慮自評量表、Zung氏焦慮自評量表、貝克焦慮量表等進行評估。丁螺環酮、5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑等可有效緩解PD焦慮癥狀，但是，需注意這些藥物可能會導致患者白天嗜睡、認知功能障礙、幻覺等問題[8]。調整抗PD方案，減少“關”期時間對于控制焦慮也非常重要。通過呼吸來放松自我是非藥物治療的主要方法[9]。不推薦使用苯二氮?類藥物。
2.2 抑郁 35%~42%的PD患者有明顯的抑郁癥狀。PD抑郁與多巴胺能、去甲腎上腺素能和5-HT系統的變化有關[10]。PD抑郁癥狀可通過漢密爾頓抑郁量表、抑郁自評量表、老年抑郁量表、貝克抑郁自評量表、Zung氏抑郁自評量表等進行評估。
疲勞感是早期PD患者抑郁的重要表現[11]。抑郁癥的最佳治療方法是抗抑郁藥和心理治療相結合。PD抑郁癥的藥物治療包括選擇性5-HT、三環類抗抑郁藥、5-HT-去甲腎上腺素再攝取抑制劑等。近期研究還發現抑制小膠質細胞P2X7R受體可能是治療PD相關抑郁的新策略[12]。非藥物治療如行為認知療法是專家首先推薦的治療選擇，對PD患者的運動和非運動癥狀都有積極的影響[13]。此外，TMS、DBS也被證實可能有效。
2.3 認知障礙 PD患者認知功能受損包括3個階段：主觀認知能力下降、輕度認知障礙（PD-MCI）及癡呆（PD-D）。PD-MCI被定義為某一領域在測試時表現為認知受損，最常見的是執行功能障礙，但無癥狀，不影響工作及生活。PD-D是指4個典型認知領域（注意力、執行功能、視覺空間功能、記憶功能）中至少2個受損，且至少合并1種行為（如淡漠、抑郁及焦慮、幻覺、妄想、日間過度嗜睡），無腦卒中相關的神經系統局灶體征及神經影像學證據符合的血管性癡呆診斷及其他疾病可以解釋的認知障礙[14]。在病程10年的PD患者中，約46%伴有PD-D，病程20年的患者80%以上伴隨PD-D[15]。
國際帕金森病與運動障礙會議（MDS）推薦的量表包括：蒙特利爾認知評估、馬蒂斯癡呆評分量表第二版、帕金森病認知量表[16]。顱腦超聲通過評估患者第三腦室寬度可能對PD-D具有提示意義。臨床上應盡量避免使用抗膽堿能藥物，如苯海索等。治療相關的非運動癥狀，如抑郁、體位性低血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等，對改善患者的認知功能改善也有一定效果。膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊、加蘭他敏、美金剛可用來治療PD-D。除藥物治療外，有氧運動、認知訓練、TMS可能對改善輕至中度PD患者的認知功能有益。
2.4 沖動強迫行為（ICDs） ICDs主要指一系列沖動控制障礙（如病理性賭博、性欲亢進、強迫性購物、暴飲暴食）及相關行為，包括刻板行為、多巴胺失調綜合征等。與ICDs發生密切相關的因素包括：遺傳易患性、高劑量左旋多巴、多巴胺受體激動劑、病程、年齡、男性、吸煙等。建議使用PD-沖動強迫行為問卷（QUIP）及PD-沖動強迫行為量表（QUIPRS）作為篩查工具。ICDs的治療首先應逐漸減少甚至停用多巴胺類藥物。認知行為療法可作為治療的輔助措施。阿片類拮抗劑如納曲酮、金剛烷胺，抗精神類藥物如氯氮平、喹硫平，可能對ICDs有改善作用[17]。丘腦底核深部刺激的療效尚不明確。
3.1 失眠 失眠是指3個月內每周至少3 d存在入睡困難、睡眠維持困難、早醒。引起PD患者失眠的因素包括夜間運動癥狀和非運動癥狀。PD睡眠量表可用于評估患者夜間癥狀并衡量其主觀睡眠質量。羅替戈汀、睡前服用長效羅匹尼羅和普拉克索緩釋片、雷沙吉蘭能夠通過控制夜間癥狀提高睡眠質量。索非那新（Solifenacin）、曲司氯銨（Trospium）、膀胱肉毒毒素注射等通過改善夜尿癥狀改善睡眠。認知行為療法、光療、體育運動也可改善失眠。推薦短效苯二氮?受體激動劑或褪黑素受體激動劑治療失眠。
3.2 快速眼動睡眠期行為障礙（rapideye movement sleep behavior disorder，RBD） RBD是指快速眼球運動睡眠期出現骨骼肌失弛緩和夢境行為演繹，包括肌肉抽搐、夢語、攻擊行為，甚至從床上跌落、自傷、傷害床伴等。普通人群中RBD的患病率為0.5%~1%，而PD患者伴RBD者高達50%。RBD可先于PD的運動癥狀之前出現。臨床診斷RBD基于生動夢境的夜間行為，明確診斷需要多導睡眠監測[18]。目前臨床上多采用RBD篩查量表（RBD-SQ）及RBD量表-香港版（RBD-HK）對RBD進行初篩，其靈敏度及特異度均得到驗證[19-20]。在處理上，首先評估臥室的安全性。其次，氯硝西泮和褪黑素為一線治療藥物，由于氯硝西泮會增加跌倒的風險，很多指南并不推薦其作為首選[21]。患者RBD發作頻繁可考慮二線治療藥物包括利伐斯的明、多奈哌齊、加巴噴丁、普拉克索等。
3.3 不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS） PD患者伴RLS的比例為8%~24%，其是在排除腿痙攣、肌痛、腫脹等原因外的一種想活動腿的強烈欲望，在患者休息和夜間等不活動時出現或加重，可在活動后部分或完全緩解。RLS的發作頻率及嚴重程度和PD的病程呈正比[22-23]。RLS根據其典型表現即可診斷。輕度RLS治療可考慮避免酒精或咖啡因攝入、適度運動；及時停用或調整誘發RLS的藥物，如抗抑郁、抗精神病藥物及一些抗癲癇藥物；補充鐵劑[24]。如癥狀控制不佳，推薦使用多巴胺受體激動劑，如普拉克索、羅匹尼羅和羅替高汀[25-27]。然而，長期使用多巴胺受體激動劑可能會導致“多巴胺能誘導的癥狀惡化”。因此，建議治療時盡可能使用最低有效劑量。加巴噴丁和普瑞巴林也可以作為一線治療藥物。
3.4 白天過度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS） EDS在PD早期的發生率為15%~21%，隨著病程進展可高達46%。Epworth嗜睡量表（ESS）是最常用于評估EDS的量表，得分大于10分表示伴有白天嗜睡。EDS的非藥物治療包括行為認知療法、光療、TMS及咖啡因。另外，在藥物治療方面，多項隨機對照試驗研究表明200 mg精神興奮劑莫達菲尼可顯著改善EDS[28]。
4.1 心血管功能障礙 約80%的PD患者伴心臟自主神經功能障礙，其中最常見的為體位性低血壓（OH）、餐后低血壓及波動性高血壓。OH是指從仰臥位到直立位后3 min內收縮壓降低≥20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓≥10 mmHg。OH患者站立時可出現頭暈、視力模糊、甚至暈厥等癥狀。因此，治療目標并不是直立時血壓正常，而是改善癥狀。
OH治療首先應對患者宣教，避免長時間站立和臥床，起身時動作緩慢，少食多餐，增加液體和鹽攝入量。其次，避免服用長效降壓藥、三環類抗抑郁藥、抗膽堿能藥物。如果癥狀控制不佳，口服藥物屈昔多巴、米多君可升高直立時低血壓。
4.2 膀胱功能障礙 PD患者泌尿系癥狀發生率為27％~85％，明顯高于健康人群。泌尿道功能障礙常在運動癥狀之后4~6年出現，最常見的癥狀是夜尿增多[29]。尿急通常發生在PD病程早期，而尿失禁晚期多見。藥源性因素如利尿劑、β受體阻滯劑和擬交感神經藥物會導致逼尿肌過度活動，而三環類抗抑郁藥可能會使逼尿肌無力、括約肌增強，導致尿潴留。常用問卷包括國際前列腺癥狀評分、下尿路癥狀評分，膀胱日記可作為評估癥狀的重要輔助手段[30-31]。
行為療法（膀胱訓練、骨盆底鍛煉和生物反饋訓練等）能顯著改善泌尿系癥狀。在藥物治療方面，抗膽堿能藥如托特羅定、索利那新等能改善泌尿系統癥狀，但應注意口干、便秘和認知功能障礙等不良反應。除此之外，膀胱內注射低劑量A型肉毒毒素是潛在治療策略。
4.3.1 流涎 目前認為，流涎的主要原因是唾液蓄積或控制不良引起的外溢。流涎嚴重程度和頻率量表（DSFS）、流涎評定量表（DRS）及非運動癥狀量表（NMSS）中第19項是推薦的評估手段。研究提示格隆溴銨對治療流涎有效[32]。行為矯正與嚼口香糖對輕度流涎也有一定幫助，其他干預手段如服用抗膽堿能藥物及腎上腺素能阻滯劑、注射肉毒毒素、放射治療等也能改善流涎。
4.3.2 吞咽困難 30%~80%的PD患者會出現吞咽困難。這使PD患者吸入性肺炎發生率增加，并成為晚期PD患者致命并發癥之一。吞咽困難的評估包括問題篩查（量表法）、風險評估（檢查法）、臨床評估（非儀器評估）、儀器評估。根據MDS的意見，PD患者吞咽困難的評估推薦以量表為主。吞咽障礙問卷（SDQ）、吞咽困難特異性生活質量問卷（SWAL-QOL）、進食評估問卷調查（EAT-10）等量表可選擇用于PD吞咽功能的評估。對存在癥狀波動相關的吞咽困難，需及時調整PD治療方案。小口進食、使用增稠劑等行為療法，對PD患者吞咽困難可能有效。晚期患者放置胃管可確保充足營養并減少誤吸。此外，進行呼氣肌肉力量訓練、視頻輔助吞咽訓練等生物反饋訓練、DBS、TMS等技術正在被探究應用于PD患者吞咽功能的改善。
4.3.3 胃輕癱 胃輕癱以胃排空延緩為特征，其典型癥狀包括惡心嘔吐、腹脹、早期飽腹、食欲不振等。胃輕癱主要癥狀指數（GCSI）可用于PD胃輕癱患者評估。胃排空閃爍掃描、無線運動膠囊等可作為客觀評估手段，但在神經科中較少使用。多潘立酮常用于治療PD患者的胃腸道癥狀，但由于其有一定的心臟毒性，更推薦伊托必利、莫沙必利等促胃動力藥物用于治療PD胃輕癱。此外，對于組胺H2受體拮抗劑、中醫中藥、幽門注射肉毒毒素、DBS等的深入研究也將有助于改善PD患者的胃輕癱癥狀。
4.3.4 便秘 便秘表現為排便困難和（或）排便次數減少、糞便干硬。高達60%的PD患者會出現便秘，且在運動癥狀前就出現便秘的PD患者中軸癥狀更為嚴重[33]。目前便秘的確切機制未明，多由于藥物的不良反應或疾病本身所致。而便秘的嚴重程度隨PD進展而加重[34]。近年來有研究結果顯示，腸道菌群失調在PD的發生發展中起到重要作用。便秘的評估可采用功能性便秘的羅馬Ⅳ標準、結腸鏡檢查、高分辨率肛門直腸測壓法等。PD便秘患者需注意便秘誘因，停止或減少抗膽堿能藥物的使用。治療便秘的方法主要包括藥物和非藥物治療，非藥物治療以生活方式管理及日常鍛煉為主，可適當腹部按摩，并增加膳食纖維、液體及益生菌的攝入[35]。藥物治療可選擇滲透性瀉劑、中藥類、促胃動力藥等可緩解便秘。研究顯示魯比前列酮等促泌劑對PD便秘有顯著改善作用，已在國外上市。
近年來，生物反饋療法被認為有效。肛門外括約肌和恥骨直腸肌的肉毒毒素注射已被成功用于改善便秘患者的排便功能。對于難治性便秘患者建議轉至有條件的醫院，重新進行結直腸肛門形態學、功能檢查，必要時多學科會診、手術干預、聯合用藥[36]。
目前，非運動癥狀的診斷和治療仍然面臨挑戰，感覺障礙、胃腸功能障礙及認知障礙等癥狀對PD患者的生活質量和成本造成了巨大的負面影響，尤其是在疾病晚期，增加了家庭及社會的負擔。因此，臨床上需要做到早期發現、評估干預PD患者的非運動癥狀，提供相應的治療策略，使患者整體管理得到實質性的改善。臨床醫師也需要更多地關注PD非運動癥狀的相關研究，為進一步探索PD的發病機制及提高PD患者的生活質量提供新的有力依據及策略。
參考文獻（略）
