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　　LEADER研究在9340例心血管高危的2型糖尿病（T2DM）患者中比較了標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽或安慰劑治療對(duì)心血管結(jié)局的影響。除主要心血管終點(diǎn)外，該研究還評(píng)估了利拉魯肽長期治療的降糖有效性。德國波鴻魯爾大學(xué)圣約瑟夫醫(yī)院Michael Nauck教授發(fā)表口頭演講，報(bào)告了利拉魯肽治療5年的降糖持久性^[1]。

　　研究者應(yīng)用Fine & Gray比例部分分布風(fēng)險(xiǎn)模型，以全因死亡作為競爭風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行校正，分析了LEADER研究中標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合利拉魯肽與聯(lián)合安慰劑相比出現(xiàn)血糖惡化的時(shí)間。血糖惡化的復(fù)合終點(diǎn)包括HbA_1c ≥8.0%且自上次隨訪下降<0.5%，或需增加胰島素 服降糖藥[oad(定義為起始o(jì)ad或加用新的oad；起始胰島素、或增加胰島素劑量≥10="" u；或在基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)上加用餐時(shí)或預(yù)混胰島素)="" ]。研究者還應(yīng)用fine="" &="">

　　結(jié)果顯示，利拉魯肽組（n=4668）和安慰劑組（n=4672）之間基線特征匹配良好，平均年齡64歲，糖尿病病程12.8年，平均HbA_1c為8.7%，45%患者應(yīng)用胰島素治療。36個(gè)月時(shí)，兩組HbA_1c均自基線下降，盡管安慰劑組增加使用了更多降糖藥物，利拉魯肽組HbA_1c降幅仍更為顯著（-1.16% vs. -0.77%，估計(jì)組間差異為-0.40%，95%CI：-0.45%~-0.34%）。而且，利拉魯肽組低血糖發(fā)生率更低。利拉魯肽組患者發(fā)生血糖惡化復(fù)合終點(diǎn)及其各單獨(dú)組分的風(fēng)險(xiǎn)均更低：在5年治療期間分別有69%利拉魯肽組和85%安慰劑組患者發(fā)生血糖惡化（表1）。

表1. 校正全因死亡這項(xiàng)競爭風(fēng)險(xiǎn)后，利拉魯肽組與安慰劑組5年期間估計(jì)的血糖惡化風(fēng)險(xiǎn)比較

　　加拿大有350萬糖尿病患者，占總?cè)丝诘?.2%。糖尿病患病率的不斷增長主要?dú)w因于人口老齡化。每年糖尿病的直接醫(yī)療成本高達(dá)30~40億美元，其中很大一部分用于治療大血管和微血管并發(fā)癥。LEADER研究證實(shí)，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽最高1.8 mg/d治療3.5~5年，可使心血管高危T2DM患者主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)降低13%。美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Hornberger J等采用狀態(tài)轉(zhuǎn)移分析法，從加拿大公共衛(wèi)生支付方的角度評(píng)估了在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽治療25年的臨床和經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)局^[2]。

　　該研究對(duì)患者人口學(xué)、疾病特征、治療方式和終點(diǎn)進(jìn)行多變量因果關(guān)系分析。并發(fā)癥的終點(diǎn)事件發(fā)生率方程源自LEADER研究結(jié)果。價(jià)格和生活質(zhì)量向量引自已發(fā)表的文獻(xiàn)。在模擬模型中健康獲益和應(yīng)計(jì)成本年折現(xiàn)率為5%。采用單變量和多變量靈敏度分析來評(píng)估結(jié)局的魯棒性。

　　結(jié)果顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽與更長的總生存期和生活質(zhì)量校正后生存期相關(guān)，分別延長了0.75年和0.46年。利拉魯肽組患者所有大血管事件和腎病累積發(fā)生率更低。利拉魯肽的治療費(fèi)用因較少的并發(fā)癥治療成本而部分抵消。每個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年的增量成本效果比為12 808美元。靈敏度分析證實(shí)，在大量輸入值的廣泛范圍內(nèi)結(jié)果具有較好的魯棒性，包括并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)比。

　　心血管結(jié)局研究中關(guān)于T2DM患者長期生活質(zhì)量的數(shù)據(jù)較少。LEADER研究是一項(xiàng)長期、多國多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的心血管結(jié)局研究，評(píng)估了標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合利拉魯肽與安慰劑相比治療5年對(duì)心血管高危T2DM患者心血管安全性的影響。德國Michael Nauck教授等以壁報(bào)形式報(bào)告了LEADER研究中評(píng)估的健康相關(guān)生活質(zhì)量隨時(shí)間的變化^[3]。研究采用歐洲五維生命質(zhì)量量表（EQ-5D）來評(píng)估T2DM患者健康狀況的變化，量表包括五個(gè)維度：行動(dòng)、自我照顧、日常活動(dòng)、痛苦/不舒服、焦慮/抑郁。同時(shí)采用垂直視覺模擬量表（VAS）評(píng)定患者當(dāng)時(shí)的健康狀態(tài)。在包含3014例受試者的亞組中進(jìn)行EQ-5D量表測量，亞組患者來自加拿大、丹麥、愛爾蘭、意大利、荷蘭、德國、西班牙、瑞典、英國和美國。

　　結(jié)果顯示，基線時(shí)兩組平均EQ-5D評(píng)分均為0.8；平均VAS 評(píng)分為74.5（利拉魯肽組74.7，安慰劑組74.2）。治療3年后，利拉魯肽組EQ-5D評(píng)分下降幅度顯著小于安慰劑組[-0.058 vs. -0.082，估計(jì)治療差異（ETD）0.023，95%CI: 0.004~0.043，P=0.020]；EQ-5D VAS評(píng)分也取得了一致結(jié)果（-3.51 vs. -5.45， ETD 1.94，95%CI: 0.32~3.57，P=0.019）。從EQ-5D五個(gè)維度來看，利拉魯肽的優(yōu)勢主要源自行動(dòng)（P=0.036）和自我照顧（P=0.041）這兩個(gè)維度。

　　利拉魯肽是一種GLP-1類似物，可產(chǎn)生多重降糖外效應(yīng)，包括減重、降壓、調(diào)脂和抗炎等。但關(guān)于其對(duì)伴代謝綜合征的糖尿病患者亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化影響的臨床研究很少，僅幾項(xiàng)預(yù)試驗(yàn)顯示利拉魯肽可減少頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（cIMT），而cIMT是公認(rèn)的亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物。阿曼蘇丹國研究者M(jìn)anoharan D等報(bào)告了一項(xiàng)新研究，旨在評(píng)估利拉魯肽對(duì)肥胖T2DM患者頸總動(dòng)脈cIMT的影響以及利拉魯肽對(duì)生化和人體測量指標(biāo)的影響^[4]。

　　這是一項(xiàng)為期9個(gè)月的前瞻性研究，共納入200例合并肥胖的未控制T2DM患者，患者無冠狀動(dòng)脈疾病史，在原有方案基礎(chǔ)上接受或不接受利拉魯肽治療（每組各100例）。利拉魯肽起始劑量為0.6 mg/d，3周內(nèi)劑量滴定至1.8 mg/d。在基線、3個(gè)月、9個(gè)月時(shí)行實(shí)時(shí)B超檢查，以評(píng)估頸總動(dòng)脈cIMT。采用生物電阻抗分析法（BIA）測量人體成分，記錄每例患者的人體測量及生化指標(biāo)數(shù)據(jù)。

　　目前研究仍在進(jìn)行中，利拉魯肽組45例患者已完成研究，而非利拉魯肽組完成研究的患者數(shù)量很少。考慮到研究耗資較大，為評(píng)估是否需要對(duì)研究方案進(jìn)行修正，故先對(duì)已完成研究的利拉魯肽組患者數(shù)據(jù)進(jìn)行中期分析。

　　結(jié)果顯示，利拉魯肽組29例女性和16例男性已完成研究，平均年齡為42.8歲。與基線相比，治療3個(gè)月、9個(gè)月時(shí)，HbA_1c分別下降1.6%和1.3%，體重分別下降6.4 kg（P<0.05）和6 kg，腰圍分別縮減7.3="">P<0.05）和8.4 cm。bia結(jié)果顯示，治療3個(gè)月和9個(gè)月時(shí)脂肪質(zhì)量分別下降5.1="">P<0.05）和5.7 kg。治療3個(gè)月時(shí)cimt減少1="">P<0.05），9個(gè)月時(shí)減少0.7>

　　T2DM患者發(fā)生糖尿病足潰瘍（DFU）的風(fēng)險(xiǎn)增加與多種因素有關(guān)，包括周圍神經(jīng)病變和周圍動(dòng)脈疾病。目前關(guān)于GLP-1RA對(duì)DFU及其結(jié)局影響的發(fā)表文章很少。為此，英國研究者Dhatariya K等對(duì)LEADER研究中利拉魯肽與安慰劑相比對(duì)DFU的影響進(jìn)行了調(diào)查^[5]。

　　LEADER研究系統(tǒng)收集了糖尿病足潰瘍的信息，基于此，可通過病例回顧對(duì)DFU并發(fā)癥進(jìn)行post-hoc分析評(píng)估。基線時(shí)，4.5%利拉魯肽組和4.2%安慰劑組患者報(bào)告有DFU病史；篩查時(shí)，1.5%利拉魯肽組和1.3%安慰劑組患者存在DFU。在LEADER研究期間報(bào)告至少1次DFU事件的患者比例在兩組之間相似（3.9% vs. 4.2%，HR=0.91，95%CI：0.75~1.12，P=0.38）。在LEADER研究期間報(bào)告的DFU并發(fā)癥類型包括感染[利拉魯肽組60.8%（107/176） vs. 安慰劑組68.6%（131/191），P=0.12]、累及深層結(jié)構(gòu)[36.4%（64/176）vs. 41.9%（80/191），P=0.28]、外周血管重建[11.4%（20/176） vs. 12.0%（23/191）， P=0.84]。然而，利拉魯肽組患者截肢發(fā)生率更低[25.0%（44/176）vs. 35.1%（67/191）， P=0.04]，需要足部、小腿或下肢截肢的DFU患者比例在利拉魯肽組也顯著少于安慰劑組[7.4%(13/176) vs. 15.7%(30/191)，P=0.01]。