| 小兒乙型肝炎病毒相關腎炎(hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN)是指繼發于乙型肝炎病毒感染的腎小球腎炎。本病是兒童時期常見的繼發性腎小球疾病之一，以腎病綜合征或蛋白尿、血尿為突出表現，病理上則以膜性腎病最為多見。多在學齡前期及學齡期起病，男孩明顯多于女孩。多隱匿起病，往往偶然查尿時才發現異常。 |
(一)發病原因
HBV(乙型肝炎病毒)是直徑為42～45nm的球形顆粒(dane顆粒)，為DNA病毒，由雙層外殼及內核組成，內含雙股DNA及DNA多聚酶，其中一條負鏈為長鏈，約3.2kb，另一條正鏈是短鏈，約2.8kb，長鏈DNA上有HBsAg、HBcAg、HBeAg、DNA多聚酶和X蛋白。
乙型肝炎病毒相關性腎炎中，沉積于腎小球毛細血管壁的主要是HBsAg和HBeAg。Ozawa和Hattor已分別從HBV-GN病人腎組織中洗脫并找到抗HBsAg抗體和抗HBeAg抗體;免疫電鏡顯示上述HBV抗原與免疫球蛋白是沉積在腎小球同一位點上的，這些結果均支持HBV-GN是由HBV抗原成分引起的一種免疫復合物性腎炎。
(二)發病機制
膜性腎病是小兒乙型肝炎病毒相關腎炎(HBV-GN)最常見的病理類型。原發的膜性腎病(MN)不是一個單純的疾病，而是遺傳及環境等多種因素共同造成的一種腎臟損害兼膜性腎病(MN)在遺傳方面有潛在的免疫缺陷，基因對免疫反應的作用影響膜性腎病(MN)的易感性。研究發現75%的英國膜性腎病(MN)患者出現HLA-DR3，同時發現HLA-B18及備解素Bf1也與膜性腎病(MN)相關，具有HLA-B18、DR3及Bf1表現型的膜性腎病(MN)患者發展為腎功能衰竭較為迅速。Berthoux等人發現法國人的膜性腎病(MN)與DR3有關，而與B18無關。HLA-DR3與網狀內皮系統清除復合物的能力下降有關。
目前有人認為其腎小球基底膜上皮下免疫復合物為原位形成。動物試驗提示能穿過腎小球基底膜定位于上皮下的抗原多肽分子量一般小于300～500kd。HBeAg分子量較小，即使結合上IgG也不超過300kd，且帶正電荷(PI4.3～4.8)，符合引起膜性腎病的條件。HBsAg為3.7Md以上，PI4.0左右，HbcAg8Md以上，PI3.7～4.0，不僅分子量過大，且帶陰電荷，因此不太可能穿透基底膜在上皮下形成原位復合物，而有可能沉積在系膜區而致病。盡管如此，臨床上仍見大多數小兒乙型肝炎病毒相關腎炎(HBV-GN)患兒腎小球上皮下有HBsAg沉積，因此，有人認為此時沉積在上皮下的HBsAg并非完整的分子，而是代謝后產生的含抗原決定簇的多肽亞單位，其分子量小，也能穿過基底膜并原位植入，最終導致膜性腎病的發生。
此外，還有人認為HBV感染后誘發自身抗體而導致小兒乙型肝炎病毒相關腎炎(HBV-GN),由于HBV可直接感染腎臟致病也存在可能。
不過這兩種發病機制仍有爭議，需進一步研究證實。病理研究，亞洲小兒腎臟病研究會(AsianStudyofRenalDiseaseinChildren，ASRSCC)報告兒童HBV-GN的66.1%為膜性腎病，16.1%為輕微病變，8.1%為膜增殖性腎炎。采用抗HBsAg及HBeAg抗體進行免疫熒光或酶標檢查，可發現HBeAg和(或)HBsAg在腎小球內沉積，這也是診斷HBV-GN的必備條件。
一、臨床表現
1、起?。捍蠖嘣?歲到6、7歲發病，即從幼兒期到可以上小學這段期間。男性患者明顯多于女性患者。初始發病癥狀不明顯，往往偶然查尿時才發現異常。
2、水腫：多不明顯，且無明顯尿少，但也有少數患兒呈明顯凹陷性水腫并伴有腹水。
3、血尿：幾乎均有鏡下血尿，并持續存在，往往蛋白尿陰轉后鏡下血尿仍可持續一段時間。病情嚴重的病人在此基礎上出現發作性肉眼血尿。
4、蛋白尿：均有不同程度的蛋白尿，蛋白尿表現出較大的波動性，時輕時重，ASRSC報道約61.3%表現為腎病綜合征，但對腎上腺皮質激素治療一般無反應。
5、高血壓：多數患者均沒有明顯的高血壓，主要是在當病變為膜增生性腎炎的患者身上出現。
6、腎功能不全：少見。在腎功能不全的早期，臨床上僅有原發疾病的癥狀，當病情累及全身各個臟器和組織，并出現相應癥狀。
7、肝臟癥狀：多不明顯。約一半患兒有肝大或肝功異常，表現為轉氨酶升高，但黃疸者少見。若轉氨酶數量上升較嚴重，則會出現：乏力、厭食、惡心、嘔吐、腹脹等癥狀。
二、診斷條件
(1)血清乙肝病毒標志物陽性。
(2)患腎小球腎炎并可除外狼瘡性腎炎等繼發性腎小球疾病。
(3)腎組織切片中找到乙肝病毒(HBV)抗原或HBV-DNA。
(4)腎組織病理改變為膜性腎炎。
三、值得說明的是：
(1)符合診斷條件中的前3條即可確診，不論其腎組織病理改變如何;
(2)符合診斷條件中的前2條且腎組織病理確診為膜性腎炎時，盡管其腎組織切片中未查到HBV抗原或HBV-DNA，可作為擬診。
(3)我國為HBV感染高發地區，如腎小球疾病患者同時有HBV抗原血癥，尚不足以作為HBV-GN相關腎炎的依據。
1、尿常規檢查：可出現血尿及蛋白尿、管型尿，尿蛋白主要為白蛋白。
尿常規檢查中蛋白質陽性。尿pH大于8時，尿蛋白檢查可出現假陽性。攝入大量青霉素、尿pH小于4時，則可出現假陰性。
2、血生化：往往有白蛋白下降，膽固醇增高(國內外專家推薦成人理想膽固醇值為<5.2mmol/L。)，谷丙轉氨酶及谷草轉氨酶可升高或正常(臨床意義：當肝臟、心肌病變、細胞壞死或通透性增加時，細胞內各種酶釋放出來，使血清中此酶活性升高。)，血漿蛋白電泳α2及β球蛋白升高，γ球蛋白則往往正常。
3、乙肝兩對半檢查：大多數病人為乙肝大三陽(HBsAg、HBeAg及HBcAb陽性)，少數病人為小三陽(HBsAg、HBeAb及HBcAb陽性)，單純HBsAg陽性者極少。血中HBV-DNA一般陽性。
4、免疫學檢查：有人認為血IgG、IgA增高，但也有報道50多例HBV-GN膜性腎病患兒均無IgG和IgA增高，相反約1/3表現為血IgG降低。補體C3多輕度降低或為正常值下限。腎活體組織檢查是確定HBV-GN的最終手段，是診斷HBV-GN的必備條件。
5、輔助檢查：其他應常規做B超、心電圖等檢查。
小兒乙型肝炎病毒相關腎炎需與其他病因所致腎炎相鑒別，如系統性紅斑狼瘡腎炎、鏈球菌感染后腎小球腎炎等。
系統性紅斑狼瘡腎炎：系統性紅斑狼瘡(SIE)是一種侵犯全身結締組織的自身免疫性疾病，全身器官特別是腎臟常被累及。SLE合并腎臟病變的發生率國外報道為16-80%，我國報道為64-67%.系統性紅斑狼瘡性腎炎(簡稱“狼瘡性腎炎”)的診斷標準是在SLE確立后，臨床上具有持續蛋白尿在(十)以上或鏡下血尿(>10RBC/高視野)、管型尿和腎功能損害之一者。本病常有系統性紅斑狼瘡的各種臨床表現，如發熱。蝶形紅斑、關節痛等。一般當腎臟被累及時其他臟器的損害也比較顯著，其中心臟、胸膜及造血系統尤為顯著。系統性紅斑狼瘡性腎炎系患者免疫功能異常，自身調節紊亂所致，脫氧核糖核酸和抗脫氧核糖核酸抗體形成的免疫復合物沉著于基膜內皮是狼瘡性腎炎的重要病理基礎，肝功能一般正常。
鏈球菌感染后的急性腎小球腎炎：典型病例于咽峽部、皮膚等處鏈球菌感染后發生水腫、血尿、蛋白尿等癥狀，診斷多無困難。一般鏈球菌感染后急性腎小球腎炎的診斷至少以下列三項特征中的兩項為依據：①在咽部或皮膚病變部位檢出可致腎炎的M蛋白型β溶血性鏈球菌A組;②對鏈球菌胞外酶的免疫反應-抗鏈球菌溶血素“O”(ASO)、抗鏈球菌激酶(ASK)、抗脫氧核糖核酸酶B(ADNAaseB)、抗輔酶Ⅰ酶(ANADase)、抗透明質酸酶(AH)，有一項或多項呈陽性，咽部感染后ASO增高，皮膚感染后AH、ADNAase和ANADase反應陽性;③C3血清濃度短暫下降，腎炎癥狀出現后8周內恢復正常。
小兒乙型肝炎病毒相關腎炎常伴發如下疾病：慢性肝炎，個別可發生肝功能衰竭，有腹水，腎功能不全、高血壓、低蛋白血癥等。
慢性肝炎：慢性肝炎指的是多是由急性乙型肝炎、急性丙型肝炎久治不愈，病程超過半年，而轉為慢性的肝炎。也有很慢性肝炎多人感染肝炎病毒后，起病隱匿，發現時已經成為慢性肝炎。主要癥狀如下：(1)納呆：食欲不振，食后胃脘呆滯，厭惡油膩；(2)疲倦：四肢無力，全身疲乏困倦；(3)脅痛：疼痛常因情志變動而增減；(4)腹脹：胃脘痞悶，肚腹發脹。
肝功能衰竭：當肝臟受到某些致病因素的損害，可以引起肝臟形態結構的破壞(變性、壞死、肝硬化)和肝功能的異常。但由于肝臟具有巨大的貯備能力和再生能力，比較輕度的損害，通過肝臟的代償功能，一般不會發生明顯的功能異常。如果損害比較嚴重而且廣泛(一次或長期反復損害)，引起明顯的物質代謝障礙、解毒功能降低、膽汁的形成和排泄障礙及出血傾向等肝功能異常改變，稱為肝功能不全(hepaticinsufficiency)。嚴重肝功能損害，不能消除血液中有毒的代謝產物，或物質代謝平衡失調，引起中樞神經系統功能紊亂(肝性腦病)，稱為肝功能衰竭(hepaticfailure)。
腹水：正常狀態下，人體腹腔內有少量液體(一般少于200ml)，對腸道蠕動起潤滑作用。任何病理狀態下導致腹腔內液體量增加，超過200ml時，稱為腹水(ascites)。對腹水的體格檢查除有移動性濁音外常有原發病的體征。
腎功能不全：在腎功能不全的早期，臨床上僅有原發疾病的癥狀，可累及全身各個臟器和組織，并出現相應癥狀。
高血壓：在未用抗高血壓藥情況下，收縮壓≥139mmHg和/或舒張壓≥89mmHg，按血壓水平將高血壓分為1，2，3級。收縮壓≥140mmHg和舒張壓<90mmHg單列為單純性收縮期高血壓。患者既往有高血壓史，目前正在用抗高血壓藥，血壓雖然低于140/90mmHg，亦應該診斷為高血壓。
低蛋白血癥：指血漿總蛋白質，特別是血漿白蛋白的減少。
本病預防關鍵在于積極防治乙型肝炎，特別是母嬰垂直感染。近年對乙型肝炎疫苗研究取得較大進展，并已被列為計劃免疫程序廣泛應用，為乙肝防治創造良好條件。預防乙型肝炎的關鍵措施：
1、接種乙型肝炎疫苗。
2、篩選供血者。使用一次性注射器。
3、接觸乙肝患者前注射疫苗，效果顯著。接觸乙肝患者后7天內肌注乙肝免疫球蛋白也有效。細田淑人對從HBe抗原陽性孕婦出生的新生兒，為防止母嬰垂直感染，而接受乙肝疫苗接種者的長期隨訪觀察，53例中47例(89%)5歲以后HBs抗體陽性，未發現HBs抗原陽性者，收到較好效果。相信在不久的將來，隨著乙型肝炎的控制，本病發病率必將下降。
中醫中藥：中藥在護肝治療及抑制HBV增殖上有一定效果。曾有臨床數據顯示用三普乙肝健，A、B片各2～3片/次，3次/d，治療3～6月，收效尚滿意;此外，亦可選用乙肝寧及乙肝解毒膠囊長期口服。
三普乙肝健：利膽退黃，改善肝功，調節免疫機能。三普乙肝健片用于急慢性乙型肝炎(乙肝)和其他肝炎。
乙肝寧：補脾胃，益肝腎，清濕熱，解邪毒，祛瘀血。適用于慢性乙型肝炎。
乙肝解毒膠囊：清熱解毒，疏肝利膽。用于乙型肝炎，辨證屬于肝膽濕熱內蘊者。臨床表現為；肝區熱痛，全身乏力，口苦咽干，頭暈耳鳴或面紅耳赤，心煩易怒，大便干結，小便少而黃，舌苔黃膩，脈滑數或弦數。
1、一般治療：包括低鹽飲食、適量優質蛋白飲食，飲食應以清淡為主，少食油膩；注意休息、避免過勞；水腫明顯時應利尿，給予各種口服利尿劑，嚴重水腫時可靜脈應用呋塞米(furosemide，速尿)1～2mg/(kg.次)；有高血壓時應予硝苯地平(nifedipine，心痛定)0、25～0、5mg/(kg.次)，3～4次/d，或ACEI類藥物口服治療，如卡托普利(captopril，巰甲丙脯酸)1～2mg/(kg.d)，2～3次/d。
2、腎上腺皮質激素與免疫抑制治療：根據臨床觀察數據，應禁止單用腎上腺皮質激素治療，免疫抑制劑更不宜使用。
上海復旦大學附屬兒科醫院用激素治療10例HBV相關腎炎表現為腎病綜合征者，7例為膜性腎病，其中5例部分效應，2例無效，但隨訪2～9年后7例均緩解。3例膜增殖性腎炎均無效，其中2例蛋白尿持續4～9年并出現腎功能不全，1例7年后死于尿毒癥。
北京大學第一醫院兒科對11例HBV相關腎炎合并腎病綜合征者，全部應用潑尼松治療，8周時均無效應，但減量持續治療，使半數獲緩解。隨訪10個月～9、5年均隨訪46、5個月，除1例因消化道感染死于黃疸，1例于病程5年時發生腎功能損害外，余9例均獲臨床緩解，其中3例于病程中有1～3次復發，經再次應用潑尼松治療病情緩解。潑尼松治療方案可參照原發性腎病綜合征，但細胞毒藥物應用需慎重。這是由于免疫抑制劑能加速HBV復制，而加重HBV感染。因此，肝炎活動或有HBV復制指標時(如高效價HBcIgM)或HBeAg陽性時，最好暫不應用。對有肝功能異常者，可加用保肝治療，如葡醛內酯(肝泰樂)、云芝肝泰及多種維生素等。
3、抗病毒治療：主要有干擾素α(α-interferon)、阿糖胞苷(Ara-A)、拉米夫定(lamivudi-he)等。目前應用干擾素α治療HBV-GN取得明顯效果，且遠期作用尤佳。劑量為干擾素α20萬U/(kg.次)，隔天肌注或皮下注射1次，療程一般大于半年，幾乎均能收到較好療效。往往在用藥4月左右能促使HBeAg陰轉，少數患兒在治療10月左右還能使HBsAg陰轉，蛋白尿均能明顯陰轉或明顯減輕。注射初期可出現發熱、流感樣癥狀，幾天后即消失。阿糖胞苷(Ara-A)也系抗病毒藥物，臺灣林氏首先用于治療HBV-GN，取得一定療效，劑量為15mg/(kg.d)，緩慢靜脈滴注，2周為一療程。還可并用胸腺素以增加療效，劑量為0、2～0、5mg/(kg.d)，1次/d，療程半年。阿糖胞苷(Ara-A)不良反應大，療效不及干擾素α，因此現已被α-INF取代。拉米夫定(lamivudine)為新的核酸類抗病毒藥，年長兒童每天100mg口服，療程半年以上，對乙肝療效與干擾素α接近，用于治療HBV-GN較少，療效有待更多資料確定。
抗病毒作用，主要通過干擾素與細胞膜上的干擾素受體結合，誘發多種抗病毒蛋白阻礙病毒核酸及蛋白的合成，抑制病毒復制，但并不能將病毒排除體外。在日本干擾素用法為10萬U/(kg.d)連用28天或第1周連用7天，以后隔天1次，每周3次，共7周(28天)。前者應用較廣泛。16例中11例(62%)療程結束后1年以內，血清轉為陰性。但在成人用同樣方法進行治療，血清轉換率與自然經過無差別。國內常用干擾素為1a，2b等，其劑量為成人300萬U一次，隔天1次或每周3次；小兒可用100U，隔天1次或每周3次，皮下或肌內注射，療程3～6個月。最初用藥時可有發熱，必要時可加些解熱劑。其近期療效(療程結束)HBV-DNA及HBeAg陰轉率為30%～50%，而停藥后1年約有25%～50%病人復發。HBsAg陰轉率較低。
4、抗血小板聚集藥：雙嘧達莫(dipyridamole；潘生丁，persantin)5～8mg/(kg.d)，3次/d，口服。
