RNA是遺傳信息從DNA傳遞到蛋白質的關鍵環節，目前研究人員已經發現細胞內各種RNA（包括rRNA、tRNA、snRNA、mRNA和lncRNA等）中存在多種化學修飾，N6-甲基腺苷（m6A）即是其中的一個最重要的修飾。該修飾發生過程由一系列蛋白復合物參與，研究人員將這些蛋白定義為Writer、Eraser和Reader，分別對應m6A修飾RNA的甲基轉移催化酶、去甲基化酶和閱讀蛋白。YTHDF2作為RNA上m6A修飾的一個重要閱讀蛋白，其含有的YTH結構域，可以特異性地識別結合m6A修飾的RNA，并介導后者降解。m6A修飾普遍存在于各種RNA中，尤其在哺乳動物細胞中mRNA和lncRNA上最為豐富。m6A修飾在RNA代謝各方面包括穩定性、定位、剪接和翻譯等均起關鍵的調節作用，進而參與細胞各種生命活動進程。因此，當m6A修飾發生異常時，會導致多種疾病的發生。
2021年2月12日，上海交通大學醫學院余健秀團隊等在 Nucleic Acids Research 雜志上在線發表了題為：SUMOylation of YTHDF2 promotes mRNA degradation and cancer progression by increasing its binding affinity with m6A-modified mRNAs 的研究論文。
該研究揭示了SUMO化修飾是m6A修飾閱讀蛋白YTHDF2功能調控的一個新分子機制，并闡明了其在腫瘤發生中的重要作用。
余健秀研究組一直致力于從事與腫瘤相關的蛋白質修飾（PTMs）和RNA修飾功能機制的研究。尤其近年來，在蛋白質修飾調控RNA修飾及代謝作用機制方面取得了一些創新性成果。例如，2018年發現m6A修飾甲基化轉移酶METTL3的SUMO化修飾是調節其催化活性的一個重要機制（Du YZ#, Hou GF# et al., Nucleic Acids Res, 2018），該研究發現了m6A修飾甲基化轉移酶相關復合物的第一個蛋白質修飾的功能調控機制；2020年發現脫氧膽酸（DCA）促使METTL3從甲基化轉移酶相關復合物METTL3-METTL14-WTAP中解離，引起初始pri-miR-92b的m6A修飾水平降低，進而影響成熟miR-92b-3p的生成。隨之，通過信號軸miR-92b-3p/PTEN/PI3K-AKT抑制膽囊癌細胞的生長（Lin R et al., Oncogene, 2020）。
在這些基礎上，該研究組此次新發現SUMO化修飾同樣可以調節m6A修飾閱讀蛋白YTHDF2的功能。他們發現，YTHDF2可以在細胞內發生SUMO化修飾，并在缺氧等應激條件下顯著增強。YTHDF2的SUMO化修飾主要發生在第571位賴氨酸殘基上。通過生化、細胞學實驗、MeRIP-Seq和RNA-Seq和小分子抑制劑等多種新技術方法，證明了YTHDF2的SUMO化修飾顯著增強其與m6A-mRNA結合能力，從而促進大部分mRNA發生降解。同時發現，這SUMO化修飾未影響到YTHDF2的泛素化修飾及其在細胞內的定位等。最后，他們闡明了YTHDF2的SUMO化修飾促進肺癌細胞的生長。
YTHDF2作為m6A修飾的一個非常重要的閱讀蛋白，在此之前其自身功能調節機制尚未明確。該研究立足于YTHDF2的蛋白質翻譯后修飾，充分證實YTHDF2能夠發生SUMO化修飾并影響其功能，揭示了蛋白質翻譯后修飾與RNA化學修飾之間的緊密關聯的動態調控網。
最后，研究人員認為m6A修飾相關的Writer、Eraser和Reader復合物中的關鍵蛋白也可能發生其它PTMs（如泛素化、磷酸化、乙酰化等有待被發現），并在特定應激條件或病理狀況下直接參與m6A修飾RNA的穩定性、定位和翻譯功能等的調節。
上海交通大學醫學院侯國芳博士、趙嫻副研究員為該論文的共同第一作者，余健秀研究員、上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院腫瘤科主任姜斌教授為共同通訊作者。
論文鏈接：
https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab065/6134186
