Nature子刊：意不意外？這款抗癌藥物，能夠促進脂肪燃燒，即使多吃也不胖
如今，肥胖已然成為一種全球流行病，在世界范圍內，肥胖率都呈現出快速上升態勢，當然也包括中國。飲食失衡、運動減少以及社會壓力增加等因素是造成肥胖率飆升的罪魁禍首，但不同人群的基因差異性也是導致肥胖的重要原因之一。科學研究表明，肥胖不僅會造成身體活動能力下降，還是誘發一系列的疾病，例如糖尿病、心腦血管疾病、高血壓、呼吸功能障礙，甚至是癌癥。不僅如此，部分研究顯示，肥胖還會影響后代的健康，包括早產、先天畸形和智力發育障礙等等。因此，為了應對日益嚴峻的肥胖問題，探究導致肥胖的機制，開發新的治療肥胖的靶點藥物是十分重要且迫切的。2021年2月18日，美國加州大學舊金山分校（UCSF）的研究人員在 Nature Metabolism 上發表題為：The major cap-binding protein eIF4E regulates lipid homeostasis and diet-induced obesity 的研究論文。該研究發現，一種重要的、參與mRNA翻譯的蛋白——eIF4E在調節飲食引起的肥胖中起著重要作用。eIF4E基因單拷貝敲除的雜合小鼠在攝入高脂肪食物的飲食條件下，體重沒有明顯增加，并且它們的肝臟相比對照組更健康。此外，該研究還表明，該團隊之前開發的已進入臨床2期的抗癌藥物eFT508（tomivosertib），能夠選擇性抑制eIF4E磷酸化，從而促進脂肪燃燒，即使在高脂肪飲食條件下，也不易增重。在過去的半個世紀里，肥胖的發病率增加了近3倍，統計數據顯示，全球近40%的成年人超重或肥胖。更重要的是，肥胖還會導致死亡率增加和對某些疾病的易感性，并且幾乎沒有可行的治療方法對其進行干預。值得注意的是，肥胖疾病進展的一個重要標志是脂質的異位沉積，即以脂滴的形式存在于一些重要器官中，如肝臟。與此同時，還有研究表明，過多地攝入脂肪（而不是碳水化合物和蛋白質）在調節由飲食引起的肥胖中起著主導作用。在此項研究中，研究團隊在5個月的時間里連續給正常野生型（WT）小鼠和eIF4E基因單拷貝敲除的雜合子（eIF4E+/-）小鼠喂食高脂肪食物。結果發現，雜合子小鼠增重僅為野生型小鼠的一半，這表明eIF4E與肥胖相關的脂肪儲存有關。實際上，eIF4E在蛋白質翻譯的起始階段起著關鍵作用，并存在于人體的所有細胞中。因此，此前人們認為eIF4E是一種極為重要的蛋白質，其基因的敲除必然會導致細胞蛋白質代謝的紊亂。然而，在2015年，該研究的通訊作者 Davide Ruggero 教授領導的一項研究卻打破這一認知，他們構建了eIF4E基因單拷貝敲除的小鼠模型（eIF4E+/-），結果表明，只有正常小鼠一半eIF4E蛋白的雜合子小鼠仍然能夠合成蛋白質和正常發育。因此，研究團隊繼續探索eIF4E缺失在某些生活條件下是否可能有更微妙的影響。他們檢查了eIF4E和帽子依賴的翻譯控制在響應代謝應激中的作用，以確定大量的eIF4E在生物體水平上可能提供哪些益處。過量攝入的脂肪會以脂滴（LDs）的形式沉積肝臟等器官中，研究結果顯示，與野生型小鼠的肝臟相比，eIF4E單拷貝敲除小鼠的肝臟中含有的脂滴要少得多并且脂滴體基更小。進一步的肝臟分析表明，eIF4E單拷貝敲除小鼠中與脂肪沉積相關的選擇性蛋白質網絡發生改變。具體來說，eIF4E在翻譯水平上增強了參與脂質代謝處理和儲存通路的不同mRNA，而eIF4E單拷貝敲除小鼠由于缺乏足夠的eIF4E，無法上調這些mRNA，導致脂肪酸氧化增加、提高能量消耗。因此，單拷貝敲除的雜合小鼠的體重增加不明顯。除此之外，研究團隊還測試了一種名為eFT508（tomivosertib）的藥物，該藥物可以抑制eIF4E蛋白的磷酸化。eIF4E磷酸化促進細胞儲存脂肪，而阻止磷酸化則促進細胞燃燒脂肪。他們的研究結果顯示，喂食高脂飲食和eFT508的小鼠比喂食對照藥物小鼠增重少得多。Davide Ruggero 教授表示，這項研究意外地發現，降低eIF4E表達水平可以增強代謝健康，降低eIF4E表達水平后，即使喂養富含脂質的飲食也可以防止肥胖。更重要的是，這項研究發現了一種獨特的機制，eIF4E依賴的翻譯機制在控制脂質處理、運輸、儲存和脂滴生長中發揮重要作用。eFT508抑制eIF4E活性保護小鼠免受飲食引起的肥胖和脂肪變性2012年，Davide Ruggero 教授等人創立了名為 eFFECTOR Therapeutics 的生物制藥公司，致力于開發選擇性翻譯調節器的抑制劑的新型抗腫瘤藥物。其中進展最快的就是名為eFT508（tomivosertib）的翻譯抑制劑。eFT508通過選擇性抑制絲裂原活化蛋白激酶相互作用激酶1/2（MNK1/2），在癌癥免疫周期的多個節點起作用。臨床前研究表明，eFT508單獨使用能夠增強抗腫瘤免疫力。臨床試驗研究表明，eFT508與免疫檢查點抑制劑聯合使用，可以克服癌癥患者對免疫檢查點抑制劑的耐藥性，從而提高對檢查點抑制劑的敏感性，產生更高的響應率。此外，eFT508與化療藥物紫杉醇聯用治療轉移性乳腺癌的臨床試驗正在進行中。總的來說，這項研究表明，eIF4E的活性在控制高脂飲食相關的肥胖中發揮重要的驅動作用，因此，針對eIF4E的藥物，例如eFT508，有望用于治療肥胖，及肥胖相關疾病。許多研究證實了肥胖是導致癌癥的重要因素，這項研究發現，抗癌藥物eFT508能夠有效促進脂肪燃燒，抑制肥胖，這也為進一步探究肥胖與癌癥之間的關聯提供有價值的新線索。https://www.nature.com/articles/s42255-021-00349-zhttps://www.genengnews.com/news/protein-flips-switch-between-burning-and-storing-fat-highlights-potential-obesity-target/生物世界始終致力于報道生命科學和醫學領域最前沿、最重要、最有趣的研究進展，目前全網已有50萬＋學者關注，月閱讀量1000萬＋。
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