116年，羅馬皇帝圖拉真一路進犯到波斯灣，占領了帕提亞首都泰西封 。盡管他不久就被迫撤軍，但帕提亞帝國卻再也沒有完全恢復過來：帝國內部的分歧加劇，外敵從四面八方進逼，泰西封三次被入侵者劫掠。經過一段時間之后，帕提亞末代君主阿爾達班五世由于與羅馬的對抗而受到嚴重削弱，無力抵抗一位名叫阿爾達希爾的地方領主，而被奪去了王位和性命。阿爾達希爾一世（226年—240年在位）的祖父名叫薩珊，因此此后統治伊朗和兩河流域長達4個世紀的伊朗人王朝被稱為薩珊王朝（226年—650年）或薩珊帝國，定都泰西封。
薩珊帝國從高度中央集權的政府以及高度熟練的軍隊中獲得了很多好處，很快就恢復了帕提亞帝國的全部版圖，被稱為波斯第二帝國。薩珊王朝和帕提亞一樣分為許多屬國、行省和地區。行省的數目和規模在不同時期也不相同。薩波爾一世時設有27個行省。各行省總督由國王任命。在名義上，總督聽命于朝廷，但實際上有些行省由地方貴族任總督，有一定的獨立性。為此，朝廷常派一些王室成員擔任重要行省的總督。薩珊朝還設比行省更大的四大行政區，每個行政區管轄若干行省。
公元231年，阿達希爾一世致信羅馬皇帝塞維魯，要求羅馬勢力退出亞洲。這年秋季，雙方開始戰爭，波斯戰勝。公元243年，羅馬皇帝戈爾迪亞進攻薩珊帝國，在雷塞那附近打敗薩珊軍隊。公元244年，雙方軍隊再戰于泰西封附近，戈爾迪亞陣亡，羅馬付出50萬金第納爾，締結和約，亞美尼亞并入薩珊波斯。256年，沙普爾一世在幼發拉底河擊敗6萬羅馬軍隊，直趨敘利亞的安條克誠。258年，薩珊皇帝與羅馬皇帝又會獵于埃德薩，羅馬皇帝瓦勒里安連同7萬名羅馬軍團戰士被擒，押往胡澤斯坦，在那里興建水壩和橋梁。公元286年，羅馬皇帝戴克里先扶植亞美尼亞原被薩珊朝處死的國王的王子復位，薩珊軍隊被趕出亞美尼亞。公元296年，薩珊軍隊進攻亞美尼亞，最后為羅馬軍隊戰敗于兩河流域的卡雷城。戰后和約，薩珊朝割出底格里斯河以西地區和米底的一部分。此后，薩珊波斯與羅馬保持了40年的和平局面。公元4世紀中，雙方又進行了幾次戰爭。公元363年，羅馬皇帝朱里安率軍侵入兩河流域，在薩馬拉附近被流矢所傷而死。雙方訂立30年和約，薩珊朝獲得公元296年喪失的地區。
沙普爾二世(ShapUr H310一379年)時,薩珊王朝對外擴張,東邊與大月氏貴霜王國作戰,其勢力直達今日阿富汗境內;西邊與東羅馬拜占廷交鋒,并于公元360年左右,一度征服了拜占廷帝國的屬地敘利亞。公元384年，雙方瓜分亞美尼亞。公元428年，薩珊王朝將亞美尼亞東部設為一個行省。到了公元5世紀，薩珊王朝在國王巴赫蘭五世 (420—438年在位)統治下臻于極盛，其版圖包括今伊朗、伊拉克、阿富汗、亞美尼亞格魯吉亞，甚至及于阿拉伯半島南部也門，幾乎可與第一波斯帝國相埒。
