司馬倫大權在握，開始排除異己，朝中老臣張華等皆被殺害，一時間竟無一人敢反對司馬倫。而司馬倫的野心也越來越大，竟生出了篡逆之心。淮南王司馬允知道司馬倫妄圖廢立皇帝之后，便暗養死士，伺機準備除掉司馬倫和孫秀等人，然而事情敗露，司馬允被迫提前起事，結果被司馬允陣前被殺，隨從四散而逃，其黨羽也多被誅殺。司馬倫與孫秀借機大肆株連，數千人因此被殺，這就包括歷史著名的美男子潘岳和留下斗富惡名的石崇。
此時的司馬倫權勢達到了頂峰，不久之后他偽造詔書自封相國，手下黨羽也皆被封賞，朝廷成了他的一言堂。公元301年一月，趙王司馬倫正式廢惠帝，自立為帝，并將晉惠帝軟禁在了金墉城。
司馬倫的廢立行徑，引起了其他諸王的不滿。在許昌的齊王司馬冏，聯合河間王司馬颙（司馬懿三弟安司馬孚之孫）、成都王司馬穎（司馬炎第十六子）、常山王司馬乂（司馬炎第六子）傳檄天下，起兵討伐司馬倫，一時間天下云集響應，擁兵近20萬。大戰進行了兩個多月，死傷多達十萬余人，最終孫秀等人戰死，司馬倫兵敗被俘，后被賜酒毒死于金墉城。
司馬倫已死，晉惠帝復位，四王以復位之功入主朝廷，執掌大權，朝堂暫時平靜下來。然而，還沒過多久，四王之間也起了齷齪。司馬冏擔任大司馬一職，主掌朝權。司馬颙、司馬穎則掌握重兵。司馬穎接受謀臣盧志的策略，主動離開洛陽，返回封地鄴城，在鄴城擁兵自重，四處收買人心。一時間，司馬穎的威望大增，頗得民心。同時由于太子以及太子的兒子都死于謀殺，按照繼承人順序，司馬穎成為離皇位繼承人最近的那個人。
而同樣擁有野心的司馬冏當然對此頗為不滿，于是他擁立了晉惠帝年僅八歲的侄子司馬覃為太子，并自任太子太傅。同時，為了對抗司馬穎等親王，又加封自己一派的東海王司馬越（司馬懿四弟司馬馗之孫）為司空。
一年后，也就是公元302年，河間王司馬颙接受長史李含建議，率先發難。司馬颙派李含、張方吞并洛陽城外，同時傳檄諸王，命長沙王司馬乂征討司馬冏。雙方攻伐數日，最后司馬冏大敗，司馬冏被殺，隨之齊王司馬冏一派被滅，長沙王司馬乂掌控朝權，河間王回兵長安。
司馬颙對于司馬乂獨攬大權心懷不滿，多次派人暗殺。公元303年八月，司馬乂誅殺了司馬颙的親信李含，司馬颙以此為借口，聯合成都王司馬穎起兵征討。司馬颙派張方帶兵7萬多、司馬穎帶兵20余萬，黑壓壓的大兵奔向洛陽。司馬乂挾天子之勢，大敗司馬颙、司馬穎聯軍，斬殺六萬余人。
按照這么下去，最后取得勝利的還是長沙王司馬乂。但關鍵時刻，本來與司馬乂一伙的東海王司馬越突然反水，率兵將司馬乂拘禁于金墉城，并開城迎接司馬颙、司馬穎聯軍進城。不久，司馬乂被張方放在火堆上活活烤死，司馬乂一派被滅。
征討成功之后，朝權被三王控制。司馬穎還師鄴城，并自任任丞相，在鄴城遙控掌握朝中大權。不久又廢掉太子司馬覃。司馬颙則乘機獻媚，上書要求封司馬穎為皇太弟。司馬穎以晉惠帝名義下詔同意。
不久，司馬颙正被雍州刺史攻擊，被迫召張方回師長安，協助自己對戰雍州刺史。張方素來為人殘暴，長沙王司馬乂就是被他活活用火烤死的。張方臨走之前，劫掠洛陽百姓數萬人，在回軍途中，因部隊缺糧，殘暴的張方竟然下令將百姓殺害，混在牛肉中充當軍糧。兩晉時期，這類殘暴事情多次發生，而張方恐怕是就是 “兩腳羊”的源頭始作俑者了。
東海王司馬越一直在洛陽任職，但是朝廷決策權卻歸在鄴城的司馬穎，對此，他甚是不滿。公元304年秋天，司馬越挾持晉惠帝，率兵10多萬進攻鄴城討伐司馬穎。混戰中，司馬穎大敗司馬越，并且俘虜了晉惠帝。而在司馬越進攻司馬穎的同時，司馬颙派張方偷襲了洛陽。司馬越只能逃回自己的封地東海。
司馬越敗后，幽州都督王浚與司馬越的親弟東瀛公司馬騰聯合鮮卑、烏桓騎兵偷襲鄴城，很快就攻破了鄴城，并在城中大肆劫掠，大量婦女被裹挾到了軍中，王浚擔心進軍速度，下令軍中不得私藏婦女，諸族騎兵就將被劫掠的婦女推到了河中，八千余人喪命水中。司馬穎大敗之后，只帶了數十人挾持著晉惠帝逃往洛陽。
到達洛陽后，司馬穎作為敗軍之將，前權盡喪，張方則掌控了朝政。不久，張方挾持著晉惠帝、成都王司馬穎、豫章王司馬熾等回到了長安，在臨行之前，縱兵大肆劫掠，將洛陽洗劫一空。
到達了長安，司馬颙就自然成了朝政的掌控人。不久，他廢除了司馬穎的皇太弟身份，并將其軟禁，隨后立豫章王司馬熾為皇太弟，自己則設置百官，獨攬朝權。
公元305年，司馬颙又以晉惠帝名義，罷免東海王司馬越的太傅身份。司馬越經過一陣的蟄伏之后，東山再起。于是當年七月，他以張方挾持惠帝為罪名發兵征討司馬颙。司馬越一路高歌猛進，而司馬穎的舊部也趁機造反。司馬颙大為驚恐，一方面釋放了司馬穎，并讓他前去招撫舊部，另一方面派人殺了張方以向司馬越求和。然而司馬越要的哪里是張方的人頭，他要的是權利，要的是皇位。
公元306年5月，司馬越的前鋒祁弘攻入長安，晉惠帝再次淪為俘虜。祁弘縱兵屠殺，2萬多百姓被殺害。司馬颙逃到了山中，以野果為食。祁弘挾持晉惠帝還都洛陽，司馬颙趁機奪回了長安。
東海王攜大軍進駐成都，成為朝廷新的代言人。他一方面下令繼續攻打司馬颙，一方面下令抓捕司馬穎。不久司馬穎被抓，被毒死在獄中。
公元307年1月，東海王司馬越終于厭倦了癡呆皇帝司馬衷，派人毒死了他，立豫章王司馬熾為帝，是為晉懷帝。司馬越又假借新皇帝司馬熾的名義，下詔封司馬颙為司徒，并入朝輔政。司馬颙竟然不疑有他，領著三個兒子就前往洛陽。在路過新安時，被司馬越派人殺害。
自此，八王之亂算是落下了帷幕，在這場前后十六年的混戰中，死了一個皇帝、兩個皇后、十多位親王、兩家外戚，而在戰亂被殺害的百姓更是不計其數，西晉也就此走向了滅亡。
值得一說的是，作為最后勝利者的司馬越卻也沒落得什么好下場。司馬越立了晉懷帝之后，殺害了曾經被立為太子的清河王司馬覃，大肆殺害朝中大臣和政敵，一時間烽火四起，司馬越不得不帶兵四處滅火。
公元311年，晉懷帝傳檄天下，發布司馬越的罪狀，任命茍晞為大將軍，要求天下勤王，討伐司馬越。在征討石勒途中的司馬越得到消息后，急火攻心，暴死于項城。襄陽王司馬范（帝司馬炎之孫）和太尉王衍計劃秘不發喪，悄悄回軍東海。石勒得到消息后，率兵追趕，司馬越大軍隊群龍無首，被石勒大肆屠殺，十余萬人被殺，剩余被俘的近二十萬人則被劉淵手下的王璋大火燒死，并充作軍糧。司馬越的棺槨也被焚燒。留守洛陽的何倫等得到消息后，帶著司馬越的家眷、軍隊和城中百姓一起逃亡。結果路上又為石勒所敗，宗族中四十八個親王都被殺死。司馬越的王妃則被亂兵擄去，被侮辱后販賣為奴。至此，八王之亂算是徹底畫上了句號。
最后再提一句關于西晉的最后結局。公元311年七月，洛陽失守，晉懷帝被俘，公元313年晉懷帝在平陽遇害；公元316年長安失守，晉愍帝司馬鄴投降，西晉滅亡，公元318年2月被司馬鄴殺害于平陽。
