赤壁之戰，周瑜擊敗曹操影響頗大，建安十三年(208年)十二月，周瑜、程普在江南集結數萬人，戰斗尚未打響，益州將領襲肅率領部眾前來依附，周瑜在呂蒙的建議下仍舊讓襲肅統領自己的舊屬。
周瑜在甘寧的建議下，由甘寧率領數百人，偷襲占據夷陵。曹仁見夷陵失守，立刻派兵五六千人去圍攻夷陵。甘寧被困，派人請求周瑜救援。周瑜部將大多都以兵力太少不足以分兵救援，只有呂蒙建議留凌統守營，可保十天沒事，周瑜于是靈呂蒙救援甘寧，并在曹軍撤退的道路上設置木柴，曹仁兵馬損失過半，連夜撤回江陵，騎兵被木柴所阻，難以通行，周瑜率軍追擊，又繳獲戰馬三百匹。
建安十四年(209年)，周瑜軍因夷陵之勝士氣倍增，率軍渡江作戰， 前鋒幾千人先過，曹仁派遣將領牛金招募三百勇士，與周瑜前鋒交戰。但牛金兵少，迅速被圍。長史陳矯等勸曹仁放棄牛金，但曹仁不聽，披掛上馬，只率領幾十個騎兵將牛金救出。
聯盟軍劉備方兵力不足，劉備將張飛到周瑜帳下聽從調遣，并以一千士兵向周瑜換來兩千士兵，主動要求切斷江陵與襄陽之間的聯系，孤立曹仁。
劉備得到少量兵力補充后，派出關羽絕北道，執行切斷任務。
劉備又率領趙云等將領攻打江南四郡，四郡守將悉數投降。
曹軍將樂進、文聘等開始支援曹仁，但被關羽阻擊，關羽雖然多次落敗，但成功切斷了各路支援南郡曹仁的人馬。 曹操又調汝南李通前來支援，曹軍兵馬多以騎兵為主，關羽在路上設立鹿角阻攔李通軍馬，李通親自下馬拔除鹿角，卻因病而死。
曹仁孤立無援，周瑜這時與曹仁約定期限決戰，曹仁答應后周瑜親自執槍掠陣，被流矢射中右肋，傷得非常嚴重，退回營帳。曹仁聽聞周瑜負傷，以為是個機會，于是率軍出擊，周瑜卻突然出現陣前，巡營而出，激勵將士，曹仁見狀退走。
曹仁退走后，南郡遂為東吳所有。
南郡之戰是孫劉聯軍繼赤壁之戰后的又一次勝利。周瑜領東吳兵馬與曹仁鏖戰期間，關羽率軍絕北道，阻截了各路支援南郡的援軍。劉備又在此期間攻占了江南四郡。除了襄陽、樊城等尚在曹操手中以外，荊州的大部分領土都被劉備所攻取，而東吳所攻占的南郡，在魯肅的建議下，孫權將南郡借給了劉備，劉備就將治所設置在南郡公安。
周瑜打下南郡后，孫權在魯肅的建議下將南郡借給劉備，想讓劉備直接抵擋北方曹操。所謂借荊州實際上是借南郡，荊州襄陽、樊城等地尚在曹操手里，劉備自己打下了江南四郡，還有之前劉表之子劉琦占據的江夏。孫劉聯盟圍繞"借荊州"發生了許多摩擦。
建安十四年(209年)，孫權趁劉備入蜀之際，派遣大船將嫁給劉備的妹妹接回，并試圖帶走劉備的兒子劉禪，但趙云及時發現，與張飛將劉禪截回，放孫夫人回吳。
建安二十年(215年)，劉備平定蜀川，孫權派遣使者向劉備要荊州，劉備說要等打下涼州后才能將荊州給東吳，孫權為此感到憤怒，派呂蒙襲取長沙、零陵、桂陽三郡。劉備為荊州，親自率軍來爭，恰逢曹操平定漢中，劉備不得已與孫權湘水劃界，平分荊州。
建安二十四年(219年)，孫權趁關羽北伐之際襲取荊州，擒殺關羽。
孫劉兩家合力攻取了南郡，但戰后兩家各有居心，因"借荊州"之事幾次兵戎相見，最后關羽被殺，劉備為此發動夷陵之戰。
曹仁傳記載周瑜有數萬人，赤壁之戰時，東吳方面孫權交給周瑜可用人馬三萬，所以周瑜乘勝進攻南郡的人馬應該不超過三萬。甘寧攻取夷陵時用了數百人，加上新得人馬有一千人。 劉備之前有江夏水軍一萬，攻打南郡時劉備用張飛加一千人從周瑜處換取了兩千人，最后總兵力不詳。曹仁分兵圍攻夷陵時派出了五六千人， 可見曹仁守南郡的兵馬也不會少，但具體數目不詳。
