作者：中國人民解放軍總醫院 母義明
2004年，甘精胰島素（來得時）在我國重磅上市，成為我國第一支真正意義上的長效胰島素，此后便開始了其與我國糖尿病管理共同發展的歷程。既往，對于糖尿病患者接受胰島素治療是否會導致心血管疾病（CVD）加速發展一直存在爭議，2012年，甘精胰島素初始干預轉歸研究——ORIGIN研究在第72屆美國糖尿病學會（ADA）年會上重磅公布，研究納入1.2萬例糖尿病前期和早期糖尿病患者、隨訪6.2年的結果證實了甘精胰島素長期治療的安全性與有效性，其不增加患者的CVD及癌癥發生風險，成為糖尿病治療領域的里程碑式研究。
結合糖尿病治療理念，ORIGIN研究針對臨床實際問題開展
ORIGIN研究是一項旨在評估甘精胰島素對糖尿病前期及新發的糖尿病患者治療有效性與安全性的大型國際多中心臨床研究，其在全球范圍內的40個國家和地區，共納入12537 例≥50歲、具有CVD的糖尿病前期、糖尿病早期患者，采用2×2析因設計，隨機接受①甘精胰島素[滴定劑量以達到空腹血糖（FPG）≤5.3 mmol/L]或標準治療；②ω-3多聚不飽和脂肪酸（FA）或相應安慰劑治療（圖1）。研究設置了兩個主要研究終點，第1主要復合終點為CV死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中；第2主要復合終點為CV死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血運重建及因心衰住院。
圖1 ORIGIN研究設計
對于ORIGIN研究人群的選擇，主要是基于當初的治療理念，認為糖尿病應早控制、早達標，并長期達標才能使患者獲益。即便是到現在，這一理念也是被廣泛認可的，即如果從糖尿病診斷開始，患者即能持續控制血糖達標，那么就可以將高血糖帶來的危害降至最低；而控制達標的時間越往后推遲，那高血糖所導致的不良結局就會明顯增加，包括并發癥及死亡。 因此，強調糖尿病早期并且長期的控制非常重要，特別是對于年輕的患者。
另外，ORIGIN研究還有一部分患者是糖尿病前期人群，當然這只是研究探索性的部分，旨在評估在糖尿病前期人群中，良好控制血糖是否可以減少糖尿病的發生。雖然直到現在，臨床也沒有強調要用胰島素來預防糖尿病的轉化，但我認為這一研究設計想要傳達的主要理念就是，讓糖尿病前期患者的血糖安全平穩的達標，有助于減少糖尿病發生風險。
另外，研究平均隨訪6.2年，從這一點出發，ORIGIN研究也具有重要意義。事實上，在糖尿病領域，對于是否能做到長期安全有效地控制血糖，是存在疑慮的。因為既往包括胰島素在內的降糖治療手段，在控制血糖時最大的問題是低血糖；此外，胰島素治療還會帶來其他的副作用，如體重增加；甚至曾有觀點認為，胰島素治療可能會存在潛在的致腫瘤發生風險。因此，從胰島素長期治療的角度出發，ORIGIN研究結果能夠說明很多問題。
ORIGIN研究強力證實應用甘精胰島素可實現長期安全有效的血糖控制
ORIGIN研究最終有力地證實了甘精胰島素的有效性與安全性，其是一種能夠長期有效控制血糖達標，同時低血糖風險非常小的胰島素。
分析結果顯示，甘精胰島素治療可長期平穩控制患者血糖，將FPG水平維持在5.2 mmol/L，HbA1c 6.2%。與標準治療組相比，甘精胰島素組患者的FPG和HbA1c水平更低，2年時兩組的差異分別為1.6 mmol/L和0.3%（圖2）。在低血糖事件方面，甘精胰島素組嚴重低血糖事件發生率為1次/100患者-年。
圖2 甘精胰島素治療6.2年，持續改善FPG及HbA1c水平
研究復合終點事件及其他終點事件相關結果如圖3所示。兩組患者在研究第1、2復合終點及死亡、微血管事件等方面均無明顯差異。同樣，在任何癌癥及癌癥死亡發生風險方面，兩組同樣無明顯差異。
圖3 研究復合終點事件及其他終點事件相關結果
此外，但研究還表明，把血糖控制達標，可使糖尿病轉化率明顯下降。結果顯示，對于基線無糖尿病的患者（n=1456），與標準治療組相比，甘精胰島素組研究結束后3個月新診斷糖尿病的患者顯著減少[30%對35%，比值比（OR）=0.80，95%可信區間（CI）為0.64~1.00，P=0.05]，提示長期平穩、安全有效地降血糖，可以防止糖尿病的發生。
我認為，ORIGIN研究最大的意義在于其是一項大樣本、長期且血糖達標非常嚴格的臨床研究。值得指出的是，在ORIGIN研究中，中國也有22個中心的400余例患者參與，這對我國臨床醫生認識基礎胰島素及其可發揮的作用提供了較大的幫助。
甘精胰島素應用15年體會：經典的高品質藥物
經過15年的臨床使用，相信我國的臨床醫生也體會到了甘精胰島素作為一種基礎胰島素類似物安全、平穩、長期降糖達標的特點，其是全球第一個長效基礎胰島素類似物，為臨床長期管理血糖達標提供了有力武器，特別是其低血糖發生率遠遠低于既往已有產品，在全球范圍內均得到了廣泛認可。
可以說，在前期研究基礎上，ORIGIN研究再一次證實了甘精胰島素的卓越性。正所謂“高品質的產品改變人們的生活”，甘精胰島素應該說是胰島素領域一個經典的、高品質藥物。也正是因為甘精胰島素包括ORIGIN研究在內的系列臨床研究，歐美指南在制定糖尿病胰島素治療策略時，首先推薦基礎胰島素類似物，直到目前，也依然主張以基礎胰島素為主的胰島素治療方案。
SACN.GLA.19.05.5774
