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上個月英國前首相戴維·卡倫梅在全球癡呆后遺癥大會上提到，“癡呆和癌癥一樣是人類最大的敵人之一”。隨后他宣布將展開目前世界上最大的癡呆人口學研究，未來 10 年癡呆的研究經費將增加近 4 倍。然而，他也指出了面臨的挑戰：“目前我們還沒有完全了解大腦是如何發生癡呆的…。1998-2011 年期間 101 種癡呆藥物僅 3 種藥物成功上市”。

阿爾茨海默病是最為常見的一類癡呆疾病，發現于上世紀，目前依然面臨上述挑戰。1907 年阿諾斯·阿爾茨海默診治了收容院的一位 51 歲的名為 Auguste Deter 的女患者，報道為“關于大腦皮層的一種奇怪的疾病”。他指出該患者時間、地點定向力下降，“保留信息的能力嚴重受損”。

關于阿爾茨海默病的病理機制，我們了解多少？

當 Deter 去世后，阿爾茨海默通過尸檢發現神經元中含有“神經纏結”和“沉積在大腦皮層的特殊物質”——目前我們稱之為神經原纖維纏結和淀粉樣斑塊，二者都是阿爾茨海默病的病理標志。此后，關于上述損傷如何侵犯大腦的研究進展很慢。直到二十世紀八十年代，一篇述評中總結到“阿爾茨海默病的病理和病因仍是一個未知的領域”?，F在關于阿爾茨海默病發病存在三大假設。

最為流行的是淀粉樣蛋白假說。該假說依據阿爾茨海默尸檢所見的淀粉樣斑塊，淀粉樣蛋白直接毒害細胞、破壞神經傳遞。這些細胞外斑塊由β分泌酶與γ分泌酶分解淀粉樣前體蛋白（APP）產生的不可溶性β樣淀粉樣蛋白（Aβ) 肽結節。目前尚不清楚 Aβ肽及其前體蛋白的正常功能，但 Aβ肽在腦脊液循環，且在沉積為斑塊前產生毒性可溶性寡聚體或聚集體。

淀粉樣蛋白的作用來源于遺傳的假設有明確證據。家族性或早發性阿爾茨海默病患者中有 3 個基因編碼淀粉樣蛋白級聯環節：APP 基因，其他基因為編碼與γ分泌酶相互作用蛋白的早老素基因。晚發性阿爾茨海默病最常見的基因為ε4 等位基因 APOE，在腦內與脂質轉運相關。盡管人群中僅 15% 的患者攜帶ε4 基因，約三分之二的阿爾茨海默病患者都是ε4 攜帶者，通常認為該基因促進 Aβ肽沉積為斑塊。

由于 APP 基因在 21 染色體的過表達，唐氏綜合征患者也是阿爾茨海默病的危險人群。相反的，預防β分泌酶分解 APP 的保護性基因突變將使 Aβ產生下降，從而減少阿爾茨海默病的發生率。但是 Aβ與腦萎縮無明顯性關系，且類早發阿爾茨海默病樣神經退行性變患者中不易發現 Aβ。

阿爾茨海默病另一個特征——神經原纖維纏結，由不可溶性纖維蛋白 tau 引起。tau 穩定微管，從而進一步維持相互聯系的神經元軸突的穩定。阿爾茨海默病患者中 tau 蛋白過度磷酸化，及 tau 過磷酸化是第二個假設發病基因。過磷酸化 tau 可弱化軸突，使其與微管不能連接，也可形成蛋白肌絲，后期形成神經原纖維纏結。神經原纖維纏結與神經元喪失及認知狀態的相關性較淀粉樣斑塊更為密切。

阿爾茨海默病的第三個也是最古老的假說是神經遞質乙酰膽堿。阿爾茨海默病患者較無癡呆人群腦內乙酰膽堿含量較少。通常認為由于產生釋放乙酰膽堿至皮層的基底核退行性病變所致。細胞層面，通常認為乙酰膽堿幫助完成長程增強效應，一種可能用于儲存記憶的改變神經連接的方式。

另一神經遞質是在大腦皮層發現的與記憶和學習相關的谷氨酸，阿爾茨海默病患者腦內谷氨酸水平過高表達提示存在 N- 甲基 -D- 天門冬氨酸（NMDA）受體的慢性激活，導致細胞內鈣離子超負荷及由于興奮毒性導致神經元死亡。

診斷難題

Deter 的發病于年輕時期，這個異常的發病年齡引起了阿爾茨海默的注意，然而半個世紀過去了，以阿爾茨海默名字命名的疾病屬于早發性癡呆的一種罕見形式。直至二十世紀八十年代，人們才廣泛認為阿爾茨海默病是老年癡呆的最常見病因，且這種癡呆不是正常老化的一部分。

然而，做出診斷非常棘手，最廣泛使用的診斷標準是 1984 版 NINCDS-ADRDA 標準（由美國國立神經病、語言交流障礙和卒中研究所 - 老年性癡呆及相關疾病學會制定的標準）指出僅能通過尸檢或腦組織活檢給出最可能的診斷。

早期識別和精確診斷是臨床試驗中經常面臨的問題，在Ⅲ期臨床試驗階段高達 25% 的參與者被誤診。老年癡呆患者腦組織異常類型多樣，因此即使腦組織分析也不能給出精確診斷。一項研究發現超半數很可能阿爾茨海默病患者發生過梗死，其中四分之一的患者在認知功能正常階段，組織檢查符合癡呆的病理診斷標準。老年人群中斑塊和神經原纖維纏結常見，這些與臨床癥狀無關。另外，腦血管病危險因素和相關疾病有引發阿爾茨海默病。

臨床上，正常老化與癡呆不同。但是年齡是癡呆唯一的最重要的危險因素，90 歲以上老人發生癡呆風險是 60 歲以上老人的 25 倍。一些學者認為正常老化過程中逐漸出現的認知功能下降和斑塊及神經原纖維纏結，共同促進阿爾茨海默病的不斷進展，其差別在于認知功能下降程度不同。可見采用明確的分界點診斷疾病有些武斷且容易被社會環境所干擾。因此需要進一步研究正常老化情況。

2011 年發布了新的阿爾茨海默病的臨床和研究標準，同時指出認知功能正常人群也可出現阿爾茨海默病患者特有的大腦異常改變，本版標準也包含了生物標志物及基因方面的最新研究進展。但是寫作組認為沒有一種生物標志物可以給出高度可能是該疾病的診斷。

在輕度認知功能障礙患者中或鑒別阿爾茨海默病和其他類型癡呆時，腦脊液中的 Aβ肽、tau 蛋白和其他復合物聯合分析預測阿爾茨海默病的敏感性＞90%，特異性＞80%。血液中 Aβ肽和 tau 的濃度不是有效的預測因子，但是近期的一項研究提出 10 種脂質代謝產物（通過篩查上千種復物質得出 ) 預測是否發生輕度認知功能障礙或阿爾茨海默病的敏感性特異性均＞90%。但是完成這些測驗的患者僅 28 例發展為阿爾茨海默病，因此需要進一步更大的研究證實。

2004 年，匹茲堡大學的研究團隊發現一種放射性物質可與 Aβ肽結合，該物質可通過正電子發射斷層掃描（PET）捕獲，這有可能成為一種阿爾茨海默病新的潛在成像。但是近期的一項系統綜述指出，淀粉樣蛋白的 PET 成像鑒別正常大腦與阿爾茨海默病時的敏感性和特異性為 85%，但是在鑒別可能發展為阿爾茨海默病的輕度認知功能障礙患者時的特異性僅為 56%。

該綜述還指出磁共振成像可以發現阿爾茨海默病患者典型的特點為內顳葉及海馬萎縮，與健康對照比較，其敏感性為 75%。無論如何，臨床診斷仍是診斷疾病最精確的方法。

治療前景

膽堿能假說產生了為數不多的治療阿爾茨海默病的藥物。抑制乙酰膽堿降解的抗膽堿脂酶藥物是二戰時期的一種神經毒性藥物或農藥。1986 年，發現他克林作為抗膽堿脂酶藥物可以改善阿爾茨海默病患者的認知功能，隨后出現的第二代衍生物肝毒性較小。多奈哌齊、加蘭他敏和卡巴拉汀可輕微改善阿爾茨海默病患者的認知功能，日?；顒蛹伴L達 1 年的行為，被英國國家健康和臨床研究所批準用于輕中度阿爾茨海默病患者的治療。

美金剛是一種 NMDA 型谷氨酸受體拮抗劑，通常被用于治療糖尿病，可短期改善認知及其行為。美金剛是 NICE 批準的唯一一個非抗膽堿脂酶藥物，只用于病情較為嚴重的患者。由于沒有其他 NMDA 受體拮抗劑問世，美金剛是唯一在阻斷正常遞質傳遞及谷氨酸受體慢性活動的藥物。

2002 年英國批準美金剛用于治療阿爾茨海默病，至今尚無其他新藥獲批。據報道，阿爾茨海默病患者中 5- 羥色胺神經元數量減少，單胺氧化酶抑制劑及選擇性 5- 羥色胺再攝取抑制劑可以全面改善阿爾茨海默病患者的功能，但是該療效部分由于上述藥物的抗抑郁作用。還有一些針對潛在靶點的藥物沒有被充分研究，如組胺、γ- 氨基丁酸及腺苷。

過去，關于阿爾茨海默病研究最令人失望的可能是針對 Aβ肽治療的失敗。首次給予 Aβ主動免疫后，6% 的參與者出現腦膜腦炎，且后期分析顯示出 Aβ疫苗無臨床獲益。隨后發現 Aβ疫苗不影響其在腦脊液中的水平，不改善認知功能。Aβ單克隆抗體（solanezumab 和 bapineuzumab）的Ⅲ期臨床試驗由于沒有達到主要結局即未能改善認知功能，均宣告失敗。

由于缺少令人信服的試驗，破壞 Aβ肽產生的γ分泌酶抑制劑（semagacestat 和 avagacestat）被禁止展開。γ分泌酶抑制劑 tramiprosate 被認為可以阻止 Aβ聚集，但是該藥未顯示出臨床獲益。新的β分泌酶抑制劑正在研發中。

針對 Aβ肽的治療均已失敗告終，致使一些研究者質疑淀粉樣蛋白假說。而支持者則認為應在發病更早期開始預防 Aβ沉積。一項關于家族性疾病及及其小孩的研究發現 Aβ水平在其癥狀出現的 25 年前已經開始改變了。

由于 tau 蛋白過度磷酸化發生在細胞內，較淀粉樣蛋白更難干預，因此較少引起人們的興趣。改良亞甲基藍似乎可以防止 tau 聚集形成神經原纖維纏結，作為一種潛在的治療希望似乎很有希望完成Ⅱ期臨床試驗，進而展開Ⅲ期臨床試驗。阻止 tau 磷酸化或 tau 抗體的相關藥物的臨床試驗正在展開。

由于缺乏有效的治療，預防顯得非常重要。最好的特征是保留患者職業和教育方面早期的認知功能。想要維持這種認知狀態需要持續的智能刺激和社會參與，避免可識別的危險因素，包括肥胖、高血壓、糖尿病、缺乏鍛煉及不良飲食習慣。

阿爾茨海默最初報道病例結束時提到，當我們有能力從課本的重大疾病分類中識別出具體每一個疾病時，我們將逐漸走向另一個高度。去年，德國研究人員發現罕見的早老基因 1 的 DNA 突變引起早發性阿爾茨海默病，使得人們才最終理解了阿爾茨海默病。

目前阿爾茲海默病及其他癡呆類型的研究預算是每年五千萬英鎊。這是癌癥研究經費的十分之一，且每一百萬英鎊用于健康和社會保健方面研究，其中有 130 000 英鎊用于研究癌癥，僅 5000 英鎊用于研究阿爾茨海默病。在 G8 峰會時，戴維·梅卡倫提出 2025 年將癡呆研究經費加倍（到時普通競選公民的年齡在 50 歲以上）。

Jeremy Hunt 補充到：我們希望 2025 年時這些疾病可以治愈。這是一個非常大的抱負。就像如果我們不緊盯月球，又何談登陸月球呢？

戰勝斑塊、神經原纖維纏結、腦萎縮較登月球更為困難，更難完成。