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通過身體質量指數或中央肥胖 ( 腰圍 ) 測得的超重與肥胖，和腦萎縮、腦白質改變、血腦屏障完整性破壞相關，并且能夠增加晚發型癡呆與阿爾茨海默病的風險。這種相關性促使我們提出“為何身體質量指數與腦健康及癡呆風險相關”的疑問。因為在人類觀察性試驗與臨床研究中顯示脂肪因子與癡呆具有相關性，所以近期柳葉刀雜志發表最新綜述，詳細探討了脂肪因子，在這種相關性中扮演的角色。具體內容如下：

摘要

自 2003 年起，首篇報道“在女性中，阿爾茲海默病風險與更高 BMI 值相關”的文章發布之后，關注中晚年 BMI 值與癡呆風險的研究逐漸增多。例如，有研究提示，中年 BMI 值增高或中央肥胖的患者，晚年發生癡呆的風險升高兩倍。依據 BMI、腰圍以及預測心血管風險和整體死亡率的腰圍 - 臀圍比率（WHR）確定的超重與肥胖患者，脂肪因子水平與癡呆或阿爾茨海默病間具有相關性。而中年過后，BMI 值趨于下降，與沒有癡呆的患者相比，臨床癡呆患者，BMI 或體重更低。

表一：肥胖測量方式及界定范圍

這種相反的流行病學研究結果引起激烈的討論（圖一）。中年肥胖與癡呆風險增加相關，可能由于血管機制的參與；而晚年 BMI 值與體重的下降，可能反映了神經退行性病變過程以及穩態的破壞。但是 BMI、腰圍、WHR 值通過什么轉化為癡呆風險上的差異？答案之一是白色脂肪組織（WAT）的含量以及分泌能力。

圖一：可能與癡呆相關的 BMI 軌跡（脂肪因子可能參與：能量平衡、代謝、血栓、高血壓、炎癥等過程）

圖注：紅線代表 -- 癡呆；紫線代表 -- 沒有癡呆。  箭頭從左到右，箭頭 1：脂肪來源的因子形成大腦；  箭頭 2：肥胖 -- 癡呆風險的增加 （炎癥細胞因子增加風險；脂聯素、降脂素、PAI-1、MCP-1、生長因子作用不確定），下方：瘦素 -- 對癡呆風險沒有影響； 箭頭 3：在癡呆發病前 BMI 值的降低，意味著癡呆風險的增加； 箭頭 4：瘦素具有保護作用；脂聯素、炎性細胞因子、PAI-1、生長因子作用不確定

WAT 是內分泌組織，可以分泌上百種細胞信號分子，即脂肪因子。脂肪組織的內分泌功能，可能提供了脂肪組織與主要神經退行性變以及衰老相關血管疾病（認知障礙、癡呆）間的有關線索。其它潛在影響脂肪組織與癡呆風險的因素包括：缺乏體育鍛煉、飲食構成（營養、非營養）、飲食習慣、健康與疾病狀態、遺傳背景，但是對這些因素的探討超出了本文的范圍。本篇綜述，主要定義并且討論了脂肪因子的潛在作用。

脂肪組織與脂肪因子

WAT 是一種復雜的組織，由基質層與成熟脂肪細胞層構成。基質層又由脂肪來源干細胞或前脂肪細胞、成纖維細胞、血管以及神經細胞組成。脂肪來源性干細胞可以自我更新，并且能夠分化為脂肪細胞、成骨細胞、肌細胞、軟骨細胞、內皮細胞、心肌細胞甚至神經元樣細胞。而成熟的脂肪細胞層由完全分化的脂肪細胞組成。

脂肪因子包括上百種由 WAT 細胞分泌的多肽類物質，有時被稱為脂肪分泌或 adipokinome。相比于皮下 WAT，內臟脂肪組織能夠釋放更多的脂肪因子。由于內臟脂肪組織與腰圍增加或 WHR 值相關，而非單純確定身體肥胖的方法（例如人體測量），因此被用于研究作用機制。相似的，BMI 主要反應成人整體脂肪情況，具有相對良好的相關性，無論身體組成隨年齡發生何種變化。

Adipokine（脂肪因子） 或 adipocytokine（脂肪細胞因子），主要由 adipose ( 脂肪 /adipo-)，cell（細胞 /-cyto-）與 movement（運動 /-kinos）組成。脂肪因子最初意味著由脂肪組織分泌的免疫調節性細胞因子。但隨著這一詞語的廣泛使用，其含義也得到擴展。目前脂肪因子, 可以代表細胞因子、急性期反應物、生長因子、其它炎性介質、脂肪組織分泌的激素（如瘦素）、以及其他化學信使。

脂肪因子通過自分泌、旁分泌、內分泌等機制發揮作用，有的脂肪因子能夠同時影響外周與中樞神經系統進程。瘦素、脂聯素、白細胞介素 -6（IL-6） 是 3 種廣為人知的與癡呆相關的脂肪因子。人體除脂肪組織外，中樞神經系統（CNS）內脂肪含量最高。在 CNS 中，脂肪并不存儲于脂肪組織中，而是通過脂肪酸組成髓鞘層，繼而包繞腦與脊髓內的軸索。

CNS 來源的脂肪因子可以由不同腦區內的非脂肪細胞類型與核團生成，例如調節飲食行為的下丘腦弓狀核。另一方面，由于癡呆所報道的神經退行性病變與血管病變進程，能夠影響多個腦區及核團；因此在神經退行性病變與血管病變過程中，脂肪因子可能被改變，并通過反饋作用加劇神經退行性病變進程，盡管尚未被證實。

由于疾病或潛在功能受損，肥胖與老年個體的脂肪因子釋放可能失調。而詞語 Inflamm-agin（炎癥導致老化）與 adiposopathy（脂肪病變 )，代表脂肪組織失調。脂肪病變，主要意味著脂肪細胞過度肥大，導致脂肪組織旁分泌與內分泌失調，并且與心血管疾病相關。脂肪組織這種功能與結構的改變，有助于引起衰老相關的癥狀，包括身體（體重下降、肌肉衰減癥）與功能減弱（日常生活能力受損）。

表二，列舉了目前，人體內被廣泛研究的脂肪因子。這些分子可以根據主要作用分類，如下表所示。然而，每個脂肪因子可以有多種功能，并且可以有功能的重疊。例如：瘦素、脂聯素、抵抗素、纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1），肝細胞生長因子（HGF）與神經生長因子（NGF） 等參與了炎癥、內皮功能障礙、高血壓、動脈粥樣硬化等過程。

另外，脂肪因子能夠與非脂肪激素相互作用，放大彼此的功能。胰島素能夠直接作用于下丘腦核，而瘦素與胰島素，均是胰島素抵抗的調節因子，例如觀察性研究顯示，下丘腦處阿片促黑激素皮質素原 (POMC) 神經元表達瘦素與胰島素受體，并且調節能量平衡與糖代謝。而 POMC 神經元缺少瘦素與胰島素受體的小鼠模型，會表現出系統性胰島素抵抗。因此，胰島素與瘦素對 POMC 神經元的直接作用，可能是維持正常糖代謝所必須的。

表二：可能與 AD 相關的脂肪因子

接下來，研究者首先探討流行病學研究中，所報道的與癡呆相關的脂肪因子；其次，選擇性闡述了由于自身生物學功能，而可能與腦病變、癡呆相關的脂肪因子。盡管，本文提示脂肪因子可能是連接肥胖與癡呆的關鍵因素，但目前沒有針對脂肪因子或其它與認知障礙 / 癡呆相關因素的藥理學干預手段。

能量平衡與代謝

（一）瘦素 ：

瘦素是一個分子量為 16kDa 的蛋白類激素，主要由脂肪組織分泌，并且與 BMI 正相關。外周瘦素能夠進入 CNS 與腦脊液內，并且作用于腦內特定區域，如下丘腦或海馬區。另外，瘦素除了能夠被轉運至 CNS 外，一些研究提示，人類以及大鼠腦內也會產生瘦素（如下丘腦、大腦皮層、小腦）。瘦素主要通過瘦素受體 A 的作用，而穿過血腦屏障；其它轉運機制尚未研究清楚。

瘦素具有調節食物攝取與能量消耗，改善胰島素敏感性、促進脂肪分解、抑制脂肪形成等作用。并且，瘦素是目前研究最廣泛的，與大腦結構及功能相關的脂肪因子，對大腦相關的認知及老化有一定作用。

瘦素能夠影響下丘腦功能，以及由海馬區控制的學習與記憶過程。試驗性數據顯示，瘦素能夠與其它脂肪因子直接作用于下丘腦核（如弓狀核），并通過產生食欲素與厭食肽調節能量消耗及食物攝取。另外，瘦素有利于海馬 CA1 神經元突觸前、突觸后遞質釋放，從而改善相關的學習與記憶功能。在小鼠內，瘦素可能在最早期階段參與下丘腦形成，從而加強認知。

在體外，瘦素降低β- 分泌酶的活性，增加 APOE- 依賴的β淀粉樣蛋白（Aβ）攝取，并且通過脂解機制反過來影響 Aβ。人類研究提示，高濃度瘦素及高 BMI 值與晚年癡呆風險的降低相關。長期隨訪與橫斷面研究顯示瘦素與癡呆間沒有關系。

因為相比于發展為癡呆的患者，瘦素水平在沒有發展為癡呆的成人中更高（癡呆前驅期），所以瘦素的潛在作用之一可能是增強認知。考慮到瘦素與 BMI 相關癡呆間的密切關系，進一步研究需要關注健康老年個體中瘦素的獨立作用。

（二）脂聯素

脂聯素（ACRP30）主要以三聚體、六聚體和高分子量多聚體 3 種形式存在；可以調節 CNS 與外周的炎癥反應，能量消耗，食物攝取，以及一些代謝進程，包括葡萄糖調節與脂肪酸分解代謝。它是一種有效的胰島素增敏劑，并且循環濃度與胰島素、代謝綜合征、肥胖、2 型糖尿病、心血管疾病呈負相關。

相比于肥胖、糖尿病、心血管疾病中的總脂聯素，高分子量脂褐素或高分子量脂聯素與總脂聯素之比，或許可以更好的指示胰島素敏感性。脂聯素只能通過脂肪組織生成。然而，在人類及大鼠腦脊液內，能夠檢測到三聚體或低分子量脂聯素。在人類研究中，腦脊液（CSF）與血漿內脂聯素比值，低于大鼠 1000 倍。并且，CSF 內無法檢測到高分子量脂聯素，均提示只有小的脂聯素才能夠通過血腦屏障。因此，目前腦內脂聯素的來源，仍然無法確定。

脂聯素的作用，主要受到脂聯素兩種受體調節（AdipoR1、AdipoR2）。這些受體的表達于脂肪組織、腦、卵巢、胎盤、子宮內膜中。并且，AdipoR1 與 AdipoR2 還廣泛存在于中樞神經系統、腦微血管、下丘腦、海馬及腦干中。

一項前瞻性研究提示，晚年（年齡≥70 歲）女性 BMI 與血內高分子量脂聯素的濃度間負相關。而脂聯素與 BMI 間的反向相關性，可能導致預想的高脂聯素濃度與癡呆及阿爾茨海默癥發病率相關；因為在臨床診斷之前及診斷之后，癡呆個體傾向于喪失體重。

（三）降脂素 / 補體因子 D

血漿降脂素與年齡負相關，并且可能與 BMI、WHR 及超重、肥胖正相關。人類觀察性研究，并未發現降脂素與癡呆間具有相關性。

血栓與高壓

( 四 )PAI-1/ 纖溶酶原激活物抑制劑 -1：

肥胖兒童、青少年、成年個體，血漿 PAI-1 的增加，主要是脂肪細胞分泌的結果。PAI-1 通過抑制組織型纖溶酶原激活劑與尿激酶型組織纖溶酶原激活劑，而影響血管健康。中央肥胖的成人與纖溶作用降低相關，可能是由于 PAI-1 的增加所導致。

盡管，外周 PAI-1 與肥胖相關，但外周 PAI-1 可能不會影響腦內進程；因為尚未發現能夠攜帶 PAI-1 穿過血腦屏障的轉運機制。在小鼠中，腦內 PAI-1 通過小膠質細胞與星形膠質細胞產生，能夠調節凋亡、軸突存活、小膠質細胞的遷移。另外，體外研究顯示 PAI-1 有助于軸突、樹突的存活。

一些研究探索了 PAI-1 與腦組織型纖溶酶原激活物間的相互作用，但是數據不明確。組織型纖溶酶原激活劑由內皮細胞產生，調節纖維蛋白溶解，能夠穿過完整的血腦屏障。因為 PAI-1 抑制組織型纖溶酶原激活物，而腦內內源性組織型纖溶酶原激活物，在衰老及癡呆進程中可能起到保護作用。

另外，腦內淀粉樣蛋白能夠誘導組織型纖溶酶原激活物形成，從而增加纖維蛋白溶酶的濃度，降解 Aβ42 淀粉樣蛋白。然而，在大腦內，組織型纖溶酶原激活物還可能有神經毒性、導致 tau 蛋白過磷酸化，介導淀粉樣毒性。唯一一項鑒定 PAI-1 與血管性癡呆的研究顯示，相比于對照組，AD 組患者腦內組織型纖溶酶原激活物 mRNA 表達增加。

炎癥

（五）白細胞介素：

一些脂肪因子，尤其是白細胞介素，與炎癥過程相關，并且涉及癡呆。肥胖以慢性低炎癥狀態為特征，部分通過前炎癥脂肪因子產物，如 IL-4、IL-6 等調節。

IL-6 是一種免疫調節細胞因子，可以通過飽和轉運機制，透過血腦屏障，進入 CSF 與腦實質內。在雄性小鼠內，腦脊液中 50% 的 IL-6 以及腦實質內 16% 的 IL-6 來自外周分泌。嚙齒類動物的研究顯示，腦內 IL-6 由星形膠質細胞、膠質細胞、腦微血管內皮細胞產生。另外，癡呆中淀粉樣蛋白沉積以及其他神經病變結果與腦內局部炎癥相關，并且以白細胞介素、TNFα及其它前炎癥物質的釋放為特征。

海馬主要容易受到 IL-6 的副作用，影響嚙齒類動物腦內突觸可塑性以及神經形成的功能。在小鼠下丘腦，IL-6 可以修飾瘦素及其他厭食癥信號。而對早發型兒童及青少年肥胖 IL-6 的評估提示，IL-6 通過抑制神經形成，降低突觸可塑性，影響學習與記憶功能（海馬區）而與腦功能負相關，繼而增加肥胖個體認知缺陷的風險。

在中年個體中，血漿 IL-6 濃度增加與海馬灰質體積的降低相關。而與癡呆及輕度認知障礙相關的白細胞介素的研究顯示，白細胞介素濃度主要在輕度認知障礙及癡呆患者中升高。

（六）單核細胞趨化蛋白 -1（MCP-1）：

循環內單核細胞趨化蛋白 -1（MCP-1）是另一種系統性炎癥標志物。在體外胰島素抵抗脂肪細胞模型以及胰島素抵抗肥胖小鼠體內，胰島素能夠誘導大量 MCP-1 的分泌與表達。

高濃度 MCP-1 蛋白能夠導致脂肪細胞去分化，以及與高胰島素血癥和肥胖相關的持續病理狀態，包括 2 型糖尿病。遺傳性肥胖糖尿病小鼠模型（db/db）與高脂飲食誘導的野生型肥胖小鼠中，有報道稱脂肪組織內 mRNA 及蛋白水平的 MCP-1 增加。另外血漿 MCP-1，與創傷性腦損傷（TBI）嚴重程度及額葉皮層軸索纖維完整性相關。并且 MCP-1，被認為是創傷性腦損傷患者，罹患 AD 的風險標志物。

生長因子

（七）肝細胞生長因子（HGF）：

HGF，又稱為作散射因子或肝細胞生長素。有報道稱，肥胖成人與青少年中 HGF 濃度增加。HGF 是一種多功能營養因子，與受體 MET 結合，進而激活酪氨酸激酶信號通路。HGF 可以由神經元或非神經元細胞生成，MET 在神經元內高表達。在胚胎發育過程中，HGF 發揮神經誘導、軸突趨化、血管形成、神經保護存活等作用。成人體內 HGF 的生產，受到缺血性損傷以及 AD 所誘導。

HGF 有助于改善缺血導致的記憶障礙。腦內可以發現 HGF mRNA，腦皮質與白質內顯示有 HGF- 樣免疫反應。共聚焦顯微鏡確認 HGF 表達于 GFAP 陽性的星形膠質細胞、LN3- 陽性的小膠質細胞。相比于年齡匹配的對照組，AD 患者腦內 HGF 表達增加，并且與 AD 過程中的膠質形成、小膠質細胞增殖相關。在嚙齒類動物中，HGF 與其它生長因子，顯示有加速神經保護、血管形成、以及大腦再生的作用。

（八）神經生長因子 /HGF

NGF 是脂肪組織分泌的神經營養因子，研究顯示，NGF 與神經元存活、分化、神經纖維生長相關。另外，NGF 具有抑制體外淀粉樣蛋白前體（APP）的淀粉樣形成過程，或許可作為 AD 的潛在干預手段。

NGF 可為外周或中樞來源，因為 NGF 已經證明可以穿過血腦屏障。很少有研究評估循環 NGF 與認知預后間的關系，盡管 NGF 增多被認為是一種潛在 AD 的干預手段，通過保護膽堿能系統。相比于年齡匹配的對照組，有研究顯示，AD 患者血清 NGF 降低。但相反的是，有研究報道稱，AD 患者 CSF 內 NGF 濃度高于健康對照組。另外，NGF 也被提示為 TBI 的治療手段之一，而 TBI 是癡呆的風險因素之一。

在中國開展的一項研究，評估了人體測量指標與脂肪因子間的關系，結果顯示 WHR 與循環 NGF、瘦素濃度正相關。在這項研究中,BMI、WHR 還與 HGF 平均濃度、PAI-1 濃度正相關。

表三：關注脂肪因子濃度與臨床癡呆 /AD/ 認知障礙相關性的流行病學研究

結論與未來方向

目前關于脂肪因子與臨床癡呆或認知障礙相關性間的研究很少，盡管發表的流行病學數據支持肥胖（通過人體測量）與癡呆 /AD 間具有相關性。

但這些證據仍具有局限性。首先脂肪因子并不單單通過脂肪組織分泌。并且依據作用機制與涉及的組織，不同脂肪因子可能有不同作用。這種情況下，脂肪因子適合用作系統生物學方法的標志物，或是風險統計標志物；但卻難以提示與脂肪組織相關的神經退行性病變或血管機制。

許多脂肪因子與人體測量的超重及肥胖無關，可能由于人體測量沒有很好評估脂肪組織的數量，或脂肪組織不是這些脂肪因子的主要來源，亦或者因為脂肪因子的釋放與脂肪組織的含量無關。另外，外周脂肪因子的功能，并不一定與腦內相似（如 PAI-1）。

這一發現要求我們繼續加深對脂肪因子作用的理解，并且需要開展更多的研究來探索脂肪因子血腦屏障的轉運過程，以及與其它脂肪因子間的相互作用。另外，還要考慮性別、種族、民族差異對脂肪因子濃度的影響。

人類有生之年，BMI 的情況如圖二所示，并且 BMI 與年齡、癡呆、死亡率間相關性的改變，提示檢測 BMI 時年齡的重要性，以及癡呆發作時間點（老年、中年）的差異。盡管，成人 BMI 增高，能夠增加慢性神經退行性病變與年齡相關血管性疾病的風險；但一些研究顯示，BMI- 癡呆相關性，在晚年降低。這可能由于中年時期，高 BMI 及中心肥胖與引起癡呆的主要風險（血管風險）相關；而在晚年，BMI 降低參與神經退行性病變過程。

圖二：生命進程中，BMI 變化軌跡以及年齡、脂肪因子的潛在作用 （ADSCs：脂肪源性干細胞）

有研究顯示，在輕度認知障礙患者中，基線期 BMI 值較高與更差的臨床癡呆預后相關，但隨后體重下降與臨床癥狀加劇相關。然而，并非所有觀察性研究均得到一致的結果。這些發現提示，衰老與癡呆進程，可能涉及由不同脂肪因子調節的生物學機制，而癡呆預后的異質性，反應了腦內血管與神經退行性病變進程。

最后，生存偏倚可能影響中年、晚年肥胖 - 癡呆相關性，因為競爭風險分析顯示，超重或肥胖患者，有可能在到達罹患癡呆年齡前死亡。

總之，本文重點關注脂肪因子與肥胖、晚發型癡呆間的風險。盡管目前涉及脂肪因子與癡呆的流行病學和生物學機制逐漸增多，但仍然需要更好的弄清楚脂肪因子代謝的個體化差異；以及隨衰老、神經退行性病變及癡呆而發生的代謝失調；另外這些代謝差異可能受到飲食、體力活動、種族與遺傳的影響。

脂肪因子的單一或聯合療法，應該是未來預防認知障礙及癡呆的新途徑之一，例如目前有報道提出瘦素治療。最后，脂肪因子作為一種生物標志物，可能有助于我們對晚發型癡呆風險，臨床癡呆前驅期及發作過程的理解。而這些信息，有助于鑒定高危人群，以及更好臨床試驗的設計，旨在靶向研究與脂肪組織（外周、中心）相關的血管與代謝風險。