管性認知功能損害（vascular cognitive impairment，VCI）是指由血管因素引起的或與之伴隨的認知功能損害。作為一組疾病，VCI 的含義寬泛，病因和發病機制各異，病理學和臨床表現也不盡相同，異質性較大。近年來的研究顯示，皮質下缺血性腦血管病（subcortical ischemic vascular disease，SIVD）是造成 VCI 的一個非常重要的原因，其導致的認知損害也是 VCI 中均質性較高和最常見的亞型，已逐漸受到越來越多的重視。
1 相關概念
SIVD 是一組綜合征，是以皮質下多發性腔隙性梗死和白質病變（white matter lesion，WML）為主要腦部損害，以小血管病變為主要病因的缺血性腦血管病。多隱匿起病或表現為輕微的軀體癥狀，臨床癥狀可有運動和認知執行速度下降、構音障礙、情緒改變、日常生活能力減退、排尿障礙和步態異常等。SIVD 包含了 2 種神經病理學和臨床類型：腔隙狀態和皮質下動脈硬化性白質腦病。另外，伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）則被認為是一種單純的 SIVD。
但是，目前對 SIVD 的理解尚存在分歧，有些學者將其中的“D”等同于“癡呆”，或將兩者聯合起來稱為皮質下缺血性腦血管病和（或）癡呆。此外，在應用中常與另外一術語——腦小血管病（small vessel disease，SVD）有所交叉，這在較大程度上是因為 SVD 是 SIVD 的主要病理學基礎。SIVD 之“皮質下”是指病變主要累及基底節、內囊、丘腦、放射冠、半卵圓中心等部位，并且有與病灶相對應的臨床表現；“缺血性”是指腦部缺血性損害，包括完全性梗死（腔隙性梗死和微梗死）和不完全性梗死（腦深部白質病變）。腔隙性梗死在病理學標本上一般表現為直徑 1～15 mm 的小腔洞，多位于殼核、尾狀核、丘腦、腦橋、內囊、腦干以及半球白質等。多發性腔隙性腦梗死也被稱為腔隙狀態。反復低灌注區域的腦組織會發生彌漫性或局灶性白質病變，在組織學上表現為節段性脫髓鞘和反應性星形膠質細胞增生，部分可發現軸突斷裂和神經膠質細胞殘骸，伴有巨噬細胞浸潤，也稱為白質疏松（leukoaraiosis，LA）、白質改變（white matter change， WMC）等。但需要注意的是，相當一部分腔隙性梗死的病因是大動脈粥樣硬化性狹窄造成的遠端低灌注或斑塊破裂引起的遠端微栓子栓塞，而 WML 同樣也可見于正常顱壓腦積水以及部分遺傳性或感染性腦疾病患者。
2 發病機制
SIVD 的病理生理學改變包括血管壁增厚、血腦屏障功能受損、腦灌注下降、水腫、缺血、脫髓鞘、軸突脫失和膠質增生等。其發病機制目前尚不完全清楚，可能與額葉 - 皮質下環路、長連合纖維中斷有關。如果腔隙性梗死或深部白質病變破壞額葉一皮質下環路就會導致認知損害。深部白質病變還可破壞額枕束、上縱束和扣帶回等在神經元環路間交互連接的傳導束，導致額葉執行功能障礙。Gold 等在 72 名老年人中對腔隙狀態和微血管機制與認知障礙的關系進行的研究顯示，受試者均無明顯神經原纖維纏結或大血管損害，證實了皮質下白質腔隙性梗死在發病機制中的重要性，但也提示皮質微梗死和淀粉樣蛋白沉積等也有可能導致 SIVD 的認知損害。
3 神經心理學表現
3.1 認知功能改變
SIVD 患者認知損害發生率較高。大量研究顯示，SIVD 的神經心理學特征主要包括精神運動速度減慢、注意力和執行功能下降。白質疏松和殘疾研究（Leukoaraiosis and Disability Study，LADIS）對 639 名受試者進行了連續 3 年的臨床和神經心理學評估，在基線時應用 MRI 標準選擇 SIVD 患者，與其他受試者進行比較。結果顯示，SIVD 是最終發展為癡呆的重要危險因素，似乎更易導致精神運動速度衰退、執行功能障礙和全面認知功能下降。SIVD 認知損害的主要特征之一是執行功能障礙。執行功能是個體在實現某一特定目標時，以靈活和優化的方式控制多種認知加工過程協同操作的認知神經機制，包括計劃、工作記憶、控制沖動、抑制、定勢轉移或心理靈活性以及動作產生和監控等一系列功能。與執行功能特別相關的具體環路有 3 個：前額葉背外側環路、額葉眶面外側環路和前扣帶環路。Jokinen 等的研究顯示，執行功能障礙是 SIVD 患者最為突出的認知功能特征，但在思維速度、記憶或語言功能方面未見明顯改變。
執行功能障礙可能影響編碼和提取導致繼發性記憶損害，而 SIVD 同時伴有的海馬萎縮等變性病變也可能與記憶障礙相關。與阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）相比，SIVD 的記憶障礙較輕。Kandiah 等的研究提示，輕度癡呆的 SIVD 患者在視空間技能、工作記憶和視覺運動速度方面較 AD 患者顯著減退，而且更易出現抑郁，情景記憶和延遲回憶亦有差別。Epelbaum 等對 140 例 CADASIL 患者進行了詳細的臨床、神經心理學和影像學分析，并應用自由和線索選擇性提示測驗測試語義記憶，結果發現其中 31.4% 的患者存在記憶障礙，自發回憶與皮質下缺血性損害程度相關，線索提示的敏感性降低則與海馬萎縮等其他因素有關。一項大樣本隊列研究詳細描述了 SIVD 患者的神經心理學特征：與其他類型的卒中患者相比，SIVD 患者的認知功能在各個方面均減退，延遲記憶和執行功能尤為明顯，即使對抑郁進行校正也對上述結果無影響；在校正顳葉萎縮后，執行功能仍然存在顯著差異，提示執行功能障礙是 SIVD 患者最明顯的認知改變，同時 SIVD 患者也顯示出延遲記憶方面的缺陷。這可能是由于與執行功能相關的額葉一皮質下環路受到了皮質下病變的破壞。盡管執行功能障礙是 SIVD 的顯著特征，但并非所有研究都認同執行功能在 VCI 臨床表現中的重要性。一般而言，執行功能并不能鑒別 SIVD 與 AD。Kramer 等的研究顯示，SIVD 患者在記憶障礙方面存在異質性，近事記憶障礙提示患者伴有 AD，由于卒中使患者原先存在的亞臨床或未達到癡呆水平的認知損害顯現或加重，AD 的病理學進程可能會對 SIVD 患者的認知特征造成一定的影響。
3.2 抑郁
除認知損害外，SIVD 患者較其他卒中患者更易出現抑郁。額葉 - 皮質下環路損害與人情感調節和認知功能相關，其損害能提高個體抑郁的易感性。因此，SIVD 的抑郁癥狀往往伴有認知、注意和執行功能損害，易出現抑郁一執行功能障礙綜合征，表現為精神運動遲緩、興趣減少、自知力差、自罪感減少和明顯的運動障礙。SIVD 患者的癡呆與抑郁可以相互作用和相互影響，抗抑郁藥的療效有可能受到皮質下缺血的影響。Bella 等對連續 92 例 MRI 顯示白質損害或腔隙性梗死且伴有抑郁癥狀的老年患者進行漢密爾頓抑郁評分和 Stroop 色詞關聯測驗，結果支持血管性抑郁的假說，認為 SIVD 患者執行功能障礙是抑郁癥狀預后不佳的顯著獨立預測因素，白質損害與認知損害和抗抑郁藥療效不佳相關。
3.3 神經心理學測驗
常用的神經心理學量表可分為單項認知測驗量表和成套認知測驗量表 2 大類。目前最具影響的認知功能篩查工具是簡易智能狀態檢查量表（Mini-Mental Status Examination，MMSE），可對認知損害進行篩查和評估，是癡呆篩查的首選量表。該量表評價耗時短（5-10 min），信度高，敏感性高，易于操作，常用來檢測與 AD 關系密切的行為表現，也可用來區分癡呆的嚴重性。但由于受文化程度影響較大，缺乏對執行功能方面的檢查，記憶力檢查簡單，因此其臨床應用受到了一定的限制。
如前所述，執行功能障礙是 SIVD 的顯著特征，并有助于評估和預測疾病預后。運用傳統的以 AD 為模板的神經心理學量表對其進行評估已不適合。隨著神經心理學的快速發展，目前的研究需要一些相對完善的敏感度和可信度高的 VCI 測查量表。2006 年，美國國立神經疾病和卒中研究所（National Institute for Neurological Disorders and Stroke， NINDS）與加拿大卒中網（Canadian Stroke Network，CSN）組織本領域的專家提出了 VCI 神經心理評估草案，根據不同的使用目的推薦了 60 min，30 min 和 5min 等 3 種測驗方案。60 min 方案包括了執行 / 能動性、語言、視空間和記憶 4 個方面的推薦測驗；30 min 方案可作為可疑 VCI 患者的臨床篩查工具；5 min 方案則適用于快速篩查和（或）流行病學研究。該草案覆蓋面廣，同時包括了更多的執行功能測查項目，有助于鑒別 VCI 與 AD。
VCI 認知診斷標準需要靈敏度較高，以便達到早期發現和早期預防的目的，應對 SIVD 進行多個不同認知域的測試，以對所需了解的腦功能情況進行全面的定量評估，這可來源于對認知損害具有特異性的單個簡短測試。目前，在 VCI 神經心理學研究中常遵循 Bowler 原則：針對性選用某些測驗對不同認知域進行評估；重視對執行功能的測查。O'Sullivan 等應用連線測驗、數字符號測驗、數字廣度測驗和語音流暢性測驗組成簡短的執行功能篩查量表，其識別 SIVD 認知損害的敏感性和特異性高達 88%，顯著優于 MMSE。
4 神經影像學
CT 和 MRI，特別是 MRI，對皮質下缺血性血管性癡呆的診斷具有重要作用。Fein 等的研究顯示，SIVD 患者可能存在一定程度的海馬和皮質萎縮。有學者認為，皮質下型 VCI 中的小血管性輕度認知損害與皮質下血管性癡呆的皮質萎縮存在顯著差異，認知功能下降與前額葉背外側和顳葉皮質的萎縮有關。對于 WML 與認知功能的關系，目前的研究結果存在矛盾。部分研究通過定量或定性技術顯示腦白質病變的程度和部位與認知損害相關。Geerlings 等報道，校正腦萎縮因素后，SIVD 損害（白質病變和腔隙數量）與執行功能下降相關，但與記憶功能無關。Viswanathan 等對 147 例 CADASIL 患者進行全腦平均表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）和腦實質分數（brain parenchymal fraction，BPF）等測定，多變量模型分析顯示，腔隙性梗死體積、平均 ADC、BPF，特別是腦萎縮，均為總體認知功能和生活能力的獨立影響因素。Alves 等對 1995 年至 2006 年期間發表的隊列研究、橫斷面研究和病例對照研究進行了全面分析，以明確 SIVD 嚴重程度、認知狀態與影像學表現之間的關系。結果表明，受損最重的認知域是執行、注意和記憶提取功能，并且與 WML 相關，因此 WML 是認知功能減退的獨立危險因素。
功能神經影像學檢查對 SIVD 病理生理學方面的研究優于結構性神經影像學，在癡呆患者出現結構性病理學改變之前即可發現異常，包括擴散張量成像（diffusion tensor imaging， DTI）、質子磁共振波譜分析（1H magpetic resonance spectroscopy，1H-MRS）、單光子發射計算機體層攝影（single photon emission computed tomography，SPECT）和正電子發射體層攝影（positron emission tomography，PET）等。
對 CADASIL 患者進行的 DTI 研究顯示，T2 信號異常或正常的白質及深部灰質的擴散參數均發生變化，即彌散系數增高和各向異性下降，提示除 T2 異常區外，患者正常腦區也存在超微組織結構的損害。Zhou 等應用 DTI 柱狀圖進行的定量研究顯示，SIVD 患者全腦組織結構異常的數量和程度與臨床認知功能下降程度存在密切聯系。與常規 MRI 相比，DTI 技術對 SIVD 患者早期認知損害更為可靠和敏感。
應用 MRS 對 SIVD 患者進行的研究顯示，N- 乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）下降主要見于額頂葉灰質，而且 NAA 與 WML 體積和梗死灶數量有關；AD 主要表現為顳頂葉 NAA 下降。Nitkunan 等對 SIVD 患者進行 MRS 和 DTI 檢查，以探討 DTI 參數異常的生物化學基礎。結果顯示，半卵圓中心 NAA 與平均彌散率（mean diffusivity，MD）呈顯著負相關，與各向異性分數（fractional anisotropy，FA）值呈顯著正相關，且代謝異常與軸索喪失和認知損害相關。
SIVD 存在的皮質代謝或血流降低能通過 SPECT 和 PET 等功能影像學檢查進行檢測。Shim 等對 2 種 SIVD 亞型——腔隙狀態和 Binswanger 病的局灶性腦血流量進行的研究顯示，與健康對照組比較，2 種 SIVD 亞型均存在雙側丘腦、扣帶回、顳葉上回和海馬回血流灌注降低，提示腦血流灌注異常可能是 2 種原因造成的 SIVD 的共性。Reed 等進行的 PET 研究顯示，皮質下腔隙性梗死可引起額葉代謝率降低，尤其是前額皮質，該區域代謝活性下降與執行功能下降獨立相關。盡管如此，功能神經影像學檢查在 SIVD 研究中的價值仍有待于擴大樣本進一步探討。
5 生物學標記物
生物學標記物檢測對疾病的診斷具有重要價值，但由于 VCI 的病因復雜、臨床表現多樣和病理學缺乏特異性而進展緩慢，現有的一些研究的臨床意義尚待明確。NINDS/CSN 共識指出，腦脊液中的白蛋白指數目前是臨床唯一推薦的檢查，VCI 患者通常增高，但無特異性，與 AD 存在重疊。神經纖絲輕鏈亞基（neurofilament light subunit，NFL）和 Tau 蛋白為正常骨架蛋白，能維持軸索的形狀和大小，其腦脊液含量升高可用于識別軸突變性。近年來的研究顯示，外周血中的一些炎性因子濃度變化也與 AD 和血管性癡呆（vascular dementia， VaD）存在一定的相關性，炎癥反應可增高認知損害和癡呆的風險。Zuliani 等的研究顯示，VaD 患者腫瘤壞死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素（interleukin，IL）-6 水平高于晚發性 AD；VaD、晚發性 AD 和非癡呆卒中患者 IL-1β水平顯著高于對照組；VaD 和晚發性 AD 患者 TNF-α水平顯著高于對照組。不過，炎性細胞因子能否作為早期 VCI 的診斷指標尚待進一步研究。此外，有學者檢測了 95 例 SVD 患者和 41 名健康對照者的血漿同型半胱氨酸水平，結果顯示，前者水平顯著增高，且與臨床表現和 WML 嚴重程度呈正相關。
6 結語
綜上所述，SIVD 是一種重要的 VCI 亞型，隨著對其發病機制、臨床表現、影像學改變的認識日益加深，為早期預防、早期診斷和早期治療提供了廣闊的應用前景，但在研究中仍然存在許多爭議，需進行更加深入的研究。
