許多流行病學(xué)研究和臨床觀察表明，除少數(shù)慢性 HBV 感染可以直接發(fā)展為原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）外，絕大部分慢性病毒性肝炎（特別是 HCV 感染）、自身免疫性肝病、酒精性及非酒精性脂肪性肝病均是經(jīng)過慢性肝炎、肝纖維化和肝硬化階段才發(fā)展為原發(fā)性 HCC 的。因此，深入研究慢性肝臟炎癥與 HCC 的關(guān)系有助于理解 HCC 的發(fā)生機制和探尋可能的干預(yù)、治療靶點。
一、肝臟是重要的免疫器官
肝臟是人體最大的內(nèi)臟器官，其主要功能是調(diào)節(jié)全身的物質(zhì)代謝和能量代謝，同時也是重要的免疫器官。除肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、血竇內(nèi)皮細(xì)胞、星狀細(xì)胞外，肝臟中還有 Kupffer 細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）、自然殺傷（NK）細(xì)胞、自然殺傷 T（NKT）細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等諸多免疫細(xì)胞。
由于肝臟主要由門靜脈系統(tǒng)供血，其壓力低、血流慢，因而血液中的各種免疫細(xì)胞有機會在肝臟中相互作用。肝臟接受來自腸道門靜脈的血液，因而經(jīng)常暴露于各種外來抗原物質(zhì)，而肝臟中豐富的天然免疫和獲得性免疫細(xì)胞能夠產(chǎn)生適度的免疫應(yīng)答來發(fā)揮識別、監(jiān)視和清除有害抗原的功能；同時人體通過精細(xì)的調(diào)控機制使肝臟內(nèi)免疫系統(tǒng)不至于被過度激活，以保證營養(yǎng)需求和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。
二、慢性肝臟炎癥是原發(fā)性 HCC 的基礎(chǔ)
像任何事物一樣，對機體來說炎癥也是雙刃劍。一方面，炎癥是器官組織針對各種有害因素的防御手段或修復(fù)反應(yīng)，其生理意義在于限制損傷范圍、愈合損傷、清除病原、恢復(fù)實質(zhì)細(xì)胞容量。但另一方面，持續(xù)的炎癥會破壞組織完整性、染色體穩(wěn)定性，促進凋亡、增生和癌變。因此，國外有學(xué)者將慢性炎癥微環(huán)境稱為惡性腫瘤發(fā)生的第 7 個里程碑事件。
許多感染性（肝炎病毒等）及非感染性（酒精及肥胖等）因素均可導(dǎo)致肝臟的炎癥。肝臟炎癥的病理組織學(xué)特征包括肝實質(zhì)細(xì)胞變性、凋亡、壞死、再生，及免疫／炎性細(xì)胞浸潤、血管增生、基質(zhì)沉積等。如果病原體（甲型或戊型肝炎病毒）或其他有害因素（藥物、酒精）被及時清除或消除，炎癥會隨之消退，此即所謂急性肝炎。
如果肝臟炎癥持續(xù)存在 6 個月以上，一般被稱為慢性肝炎。慢性肝炎的重要病理學(xué)特點之一是在炎癥壞死的基礎(chǔ)上，伴有明顯的膠原等纖維結(jié)締組織增生，即纖維化；如果進一步產(chǎn)生肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，則形成肝硬化。目前國內(nèi)外學(xué)界均認(rèn)為，慢性肝炎及其所致的肝纖維化和肝硬化是發(fā)生 HCC 的最重要危險因素，但炎癥反應(yīng)／免疫應(yīng)答在 HCC 發(fā)生中的具體作用尚未完全闡明。
三、天然免疫和獲得性免疫細(xì)胞與慢性炎癥及 HCC
天然免疫系統(tǒng)主要包括巨噬細(xì)胞、Kuppfer 細(xì)胞、DC、NK 細(xì)胞、NKT 細(xì)胞等，是機體的第一道防線。天然免疫系統(tǒng)不僅能夠促進血管形成、修復(fù)損傷，而且能對組織損傷信息進行識別分析并傳遞給獲得性免疫系統(tǒng)。早期的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中可有多種天然免疫細(xì)胞浸潤，認(rèn)為這些細(xì)胞具有促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。而最近的研究顯示其作用更為復(fù)雜，在不同組織細(xì)胞或細(xì)胞外基質(zhì)環(huán)境以及疾病發(fā)展的不同階段，免疫細(xì)胞可能起不同甚至完全相反的作用。
例如腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）在缺氧的區(qū)域或基質(zhì)中可促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，而在腫瘤細(xì)胞巢中又可能對腫瘤有抑制作用。DC 是專職抗原遞呈細(xì)胞，在激活獲得性免疫系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用。早期研究發(fā)現(xiàn)腫瘤中有 DC 浸潤的患者存活期較長，但后來研究發(fā)現(xiàn)不同亞型及成熟階段的 DC 在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用不同。動物實驗表明，四氯化碳所致的肝硬化，NKT 細(xì)胞均丟失，提示正常的肝臟組織結(jié)構(gòu)對于維持正常 NK 細(xì)胞和 NKT 細(xì)胞非常重要。
有研究發(fā)現(xiàn)，在 HCV 所致肝硬化和 HCC 中，外周血和肝臟中 NK 細(xì)胞和 NKT 細(xì)胞的數(shù)量和抗腫瘤活性均降低。獲得性免疫細(xì)胞主要為各種淋巴細(xì)胞。越來越多研究顯示，T 淋巴細(xì)胞的亞型、密度及浸潤部位與腫瘤患者的預(yù)后有較大關(guān)系。例如，腫瘤細(xì)胞巢中有表達顆粒酶的 CD8+T 細(xì)胞（即細(xì)胞毒 T 細(xì)胞，CTL）浸潤者預(yù)后較好。進一步研究發(fā)現(xiàn)，CD4+Th1 細(xì)胞能夠增強 CTL 的抗腫瘤作用，而 CD4+ 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）減弱 CTL 的抗腫瘤作用。
因此，有學(xué)者認(rèn)為腫瘤組織中 CTL 和 Treg 的比值比單一的細(xì)胞數(shù)量有更好的預(yù)測價值。B 淋巴細(xì)胞能夠產(chǎn)生針對腫瘤抗原的自身抗體，一般來說，腫瘤中 B 淋巴細(xì)胞浸潤多不明顯，研究顯示這些針對腫瘤抗原的自身抗體不僅沒有保護作用，而且和預(yù)后不良有關(guān)，其作用機制可能是通過抗體或免疫復(fù)合物的沉積促進了局部的炎癥反應(yīng)，或者 B 淋巴細(xì)胞直接抑制了 Th1 免疫應(yīng)答。
四、分子模式及其識別受體與慢性肝炎和 HCC
病原相關(guān)分子模式（PAMPs）是病原體表面上的保守基序，能夠被天然免疫細(xì)胞（例如 Kupffer 細(xì)胞）表面的模式識別受體（PRRs）所識別，從而啟動天然免疫應(yīng)答。PRRs 主要包括 Toll 樣受體（TLRs）、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體（NLRs）和 RIG-I 樣受體（RLRs），它們都能識別細(xì)菌和病毒，TLRs 還能識別真菌和原蟲。
HBV、HCV 感染、酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者常伴有低水平內(nèi)毒素血癥，可以激活 Kupffer 細(xì)胞的 TLR4，從而激活 NF-KB 和 JNK 通路；NF-KB 再激活 TNFa 從而促進腫瘤細(xì)胞增殖，JNK 通路通過調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶和周期索從而促進腫瘤增殖。
損傷／危險相關(guān)分子模式（DAMPs）也是一類天然的警報信號，能夠觸發(fā)和放大針對炎癥、細(xì)胞死亡、腫瘤轉(zhuǎn)移等有害事件的免疫應(yīng)答。例如，屬于 DAMPs 家族的高遷移率族蛋白 B1（HMGBI）是從壞死腫瘤細(xì)胞裂解被動釋放或從腫瘤部位的巨噬細(xì)胞或肝細(xì)胞主動分泌出來的一種 DNA 結(jié)合蛋白，它可以調(diào)控對腫瘤發(fā)生有重要作用的基因（如 E 選擇素、TNFα、胰島素受體基因）的轉(zhuǎn)錄。
五、慢性肝臟炎癥導(dǎo)致 HCC 的機制：炎癥通路與癌變通路的重疊
在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，炎癥和腫瘤轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)存在重疊。例如，IL-6 和 TNFα是急性炎性細(xì)胞因子，其水平在肝硬化和 HCC 組織中也升高。有研究報道 IL-6 和 TNFα能夠分別啟動轉(zhuǎn)錄因子 STAT3 和 NF-KB，從而調(diào)控下游基因的表達。STAT3 是重要的驅(qū)動癌基因（driveroncogene），通常處于非活化狀態(tài)，IL-6 可將其激活從而促進腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和存活。
NF-KB 是許多促炎細(xì)胞因子（如 TNFa、IL-1 及 TLRs）的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)分子，在許多腫瘤中高度活化。在肝臟實質(zhì)細(xì)胞中 NF-KB 的功能是促進肝實質(zhì)細(xì)胞的存活、誘導(dǎo)表達有利于腫瘤細(xì)胞生長的 IL-6 和 TNFd。在非實質(zhì)細(xì)胞中其功能主要是促進腫瘤的進展。
目前認(rèn)為轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）通路在 HCC 發(fā)生中起關(guān)鍵作用。TGFβ在纖維化、肝硬化及 HCC 發(fā)生發(fā)展中的作用較為復(fù)雜，在不同階段可能有不同作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，敲除 TGFβ受體 2（TGFBR2）從而阻斷 TGFB 的信號通路，可以抑制由于 p53 功能缺失所致的 HCC 發(fā)生；但用 TGFβ處理體外培養(yǎng)中的 HCC 細(xì)胞系（有 p53 突變但仍表達 TGFBR2），也能抑制其生長。
一些文獻顯示，與正常人相比，TGFβ的表達在肝硬化中明顯升高，但在 HCC 中明顯降低。有人對這種結(jié)果進行如下解釋：肝硬化時，在有抑癌基因 p53 突變的情況下，上調(diào)的 TGFβ可能促進了新發(fā)生癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和生長；而在已經(jīng)發(fā)生 HCC 者，腫瘤細(xì)胞通過下調(diào)自身 TGFβ受體及微環(huán)境中 TGFβ的表達，從而逃避 TGFβ對其生長的抑制作用。
對于 TGFβ的上述不同作用，可以理解為：在急性炎癥時，TGFβ通過介導(dǎo) Smad3 信號通路從而終止肝細(xì)胞的增殖；但在慢性炎癥時，促炎細(xì)胞因子的長期刺激使 Smad2/3 的磷酸化狀態(tài)發(fā)生了改變，導(dǎo)致促進增殖和促進纖維化的信號途徑持續(xù)活化，因而有利于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和生長。
六、總結(jié)和展望
感染、應(yīng)激等各種有害因子和事件通過 PAMPs、DAMPs 等分子模式可被天然免疫細(xì)胞表面的模式識別受體（如 TLRs）所識別，從而激活一系列天然或獲得免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子及炎癥信號通路。而炎癥時的氧化應(yīng)激可通過修飾蛋白、脂類及氨基酸來改變細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。
持續(xù)激活的炎癥通路不僅可以導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化，而且還可通過詬控腫瘤相關(guān)的基因表達來影響肝細(xì)胞和免疫細(xì)胞的衰老、自噬、凋亡及增殖，最終促進細(xì)胞轉(zhuǎn)化和癌變。但目前尚不清楚是否存在導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的特異性炎癥通路，抑或慢性炎癥只是作為腫瘤發(fā)生的非特異性背景。
目前預(yù)防 HCC 的最有效手段仍是針對慢性肝病的病因治療，例如針對慢性乙型肝炎／丙型肝炎的抗病毒治療，酒精性肝病患者需戒酒，針對自身免疫性肝炎的免疫抑制治療。可喜的是，已有通過 TLR 激動劑／拮抗劑或微小 RNA（miRNA）來調(diào)控機體的天然免疫來治療乙型肝炎／丙型肝炎或 HCC 的研究報道。因此，我們期望未來能夠通過干預(yù)或調(diào)控慢性炎癥通路來治療肝纖維化和肝硬化，從而預(yù)防 HCC 的發(fā)生。
編輯： journal003
