各種 HBV 標志物血清清除組合肝癌發病率的比較
研究要點：
- 在長期隨訪測量一系列 HBV 血清標志物的研究中，HBV DNA 的血清清除對于顯著降低肝癌風險是至關重要的。
- HBsAg 血清清除對于確保 HBV 完全免疫清除是必要的。
- HBeAg 的血清清除并非如之前研究的一樣重要，因為患者血清清除 HBeAg 后仍有血清 HBV DNA 高水平。先前研究中觀察到肝癌風險降低與 HBeAg 的血清清除存在相關可能是由于它與隨后血清 HBV-DNA 的清除相關聯，而不是與 HBeAg 本身的血清清除相關。
HBV 血清標志物與肝癌發生的風險之間存在相關性，然而通過連續測量血清標志物，來確定肝癌的長期風險與 HBeAg，HBV DNA 和 HBsAg 的自發血清清除之間的相關性的前瞻性研究尚未見報道。來自臺灣的 Chien-Jen Chen 教授等人對此展開研究。研究結果認為：自發性 HBV-DNA 和 HBsAg 的血清清除是肝癌發生風險降低的重要預測因素。該結果在線發表在 2013 年 11 月 13 日的《消化道》（Gut）雜志上。
本研究旨在評估自發 HBeAg，HBV DNA 和 HBsAg 的血清清除對于預測肝癌發生風險的重要性。研究共納入了 2946 例 HBsAg 陽性患者，這些患者血清抗 HCV 抗體陰性且沒有肝硬化。在研究開始和隨訪體檢時收集一系列血清樣本并檢測 HBeAg，HBV DNA 和 HBsAg。 運用 Cox 比例風險模型來計算 HBV 標志物血清清除后肝癌發生的風險比。
經過進入研究時調整年齡，性別和血清丙氨酸轉氨酶水平后，隨訪的過程中，血清 HBeAg，HBV DNA 和 HBsAg 的清除后發展為肝癌的風險比（95％CI）分別為 0.63（0.38-1.05），0.24（0.11- 0.57）和 0.18（0.09-0.38）。HBeAg 血清清除（均值±標準差，4.35±1.64log10IU/mL）時 HBV DNA 的高水平，可以解釋血清 HBeAg 清除和肝癌風險之間無顯著相關性。
研究開始時，血清 HBeAg 陰性的患者中可檢測到血清 HBV-DNA，30 歲 -75 歲患者肝癌的累積發病率分別為 4.0％，6.6％和 14.2 ％。這些患者中有 HBV DNA 和 HBsAg 都發生血清清除，只有 HBV DNA 血清清除或者三者都未發生清除的情況。綜上所述，自發性血清 HBV-DNA 和 HBsAg 清除是肝癌發生風險降低的重要預測因素。
研究背景：
慢乙肝感染是一個全球性的公共衛生問題，其具有廣泛的流行性，并可能造成嚴重的臨床后果，如肝硬化，肝功能失代償和肝癌。在高流行地區如臺灣，慢乙肝的患病率在成年人至少為 8％，甚至可高達 15％-20％。慢乙肝感染的自然病程通常分為三個主要階段，其特征是血清標志物 ALT，HBeAg 和 HBsAg 之間的相互作用，血清 HBV DNA 水平為 HBV 進展的主要驅動力。
肝癌的風險因素可分為宿主，病毒和環境因素。病毒因素可以包括基因型，病毒變異，與其他疾病合并感染，以及 HBsAg，HBeAg 和血清 HBV DNA 水平。目前用于監控臨床慢乙肝的主要指標是血清 HBV DNA 水平。血清 HBeAg，HBV DNA 和 HBsAg 的自發清除都被列為乙肝的治療終點。確診肝癌并發現降低肝癌風險的方法是臨床研究和抗病毒治療的主要目標之一。
雖然三個血清標志物的自發清除已顯示可各自降低肝癌風險，但尚無將他們一并予以研究用以預測肝癌的發生風險。此外，以往的血清標記自發清除和肝癌風險的研究都沒有充分考慮到存在于有血清清除和無血清清除基線概況之間的內在差異，血清 HBV 標志物清除的動態屬性，以及每個患者的不同的病史過程。
本研究旨在評估 HBV 血清標志物 HBeAg，HBV DNA 和 HBsAg 的血清清除對于預測未經治療的自然病史的慢乙肝患者隨后肝癌發生風險降低的重要性。該研究包括對其他血清標志物的分析，并考慮到不同自然病程的患者，包括所有 HBV DNA 及 HBsAg 的水平。
研究發現，①在多變量分析中，只有血清 HBV-DNA 清除時可顯著降低肝癌的風險，與那些 HBV DNA 還沒有清除的患者相比，HBV-DNA 對于臨床慢乙肝的診治具有顯著的影響。②HBsAg 水平 >1000 IU/ mL 的 HBeAg 血清學陽性的患者肝癌的發生率降低。③達到 HBeAg 血清清除患者肝癌發生風險沒有顯著降低。
因此，HBsAg 清除仍應被視為抗病毒治療的重要終點，并且在那些檢測不到病毒載量的患者中非常重要。HBV DNA 血清清除將大大降低發生肝癌的風險，但這些患者將來仍然可能有再激活的風險。因此，進一步的 HBsAg 清除是 HBV 免疫清除的最好標志，確保將來無再激活的機會，顯示肝癌風險降低并且不需要進一步抗病毒治療。
然而，HBsAg 血清清除的效果目前還沒有定論，該研究沒有足夠的統計效能來檢測兩組之間的差異。未來還需要更長期的對檢測不到病毒載量患者的隨訪。總之，HBV-DNA 血清清除是慢乙肝未來發生肝癌風險降低的最顯著的預測因子，且其應該作為慢乙肝患者診治過程中的重要目標。
臨床提示：
1.HBeAg 的血清清除本身未必足以降低肝癌的發生風險，但會導致 HBV DNA 和 HBsAg 的血清清除，這應該是抗病毒治療的目標。
2. 降低血清 HBV DNA 水平可使 HBsAg 血清清除幾率增加，從而顯著減少肝癌發生的風險。
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