作者丨司一鳴，應令雯，周健（上海交通大學附屬第六人民醫院 內分泌代謝科 上海市糖尿病臨床醫學中心 上海市糖尿病重點實驗室 上海市糖尿病研究所，上海 200233）
來源丨醫學前沿網
（本文即將發表于人民衛生出版社《中國醫學前沿雜志（電子版）》2018年第1期）
【摘要】糖尿病是一種復雜的慢性病，大量循證證據支持早期診斷和干預可改善預后。由于新技術和治療方法等的不斷發展，針對糖尿病醫學診療的標準也需要不斷更新。美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）制定的“糖尿病醫學診療標準”是指導臨床醫師進行糖尿病管理臨床實踐的權威指南之一。近日，ADA根據當前最新研究結果對指南進行更新，并于Diabetes Care增刊上發布了2018年ADA糖尿病醫學診療標準，旨在為臨床醫師、研究人員以及患者等增加理論知識、激發科學研究及為進行糖尿病管理實踐等提供依據。本文就其中熱點問題及重要更新內容進行解讀。
【關鍵詞】糖尿病；指南；管理；評估
美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）在Diabetes Care增刊上發布了2018年糖尿病醫學診療標準（Standards of Medical Care in Diabetes，以下簡稱2018年ADA標準）[1]，該標準延續了2017年ADA標準，分為15個章節：S1．提高群體診療和促進人群健康；S2．糖尿病的分類和診斷；S3．綜合醫學評估和合并癥評估；S4．生活方式管理；S5．預防或延緩2型糖尿病；S6．血糖控制目標；S7．2型糖尿病治療的肥胖管理；S8．血糖控制的藥物治療；S9．心血管疾病及危險因素管理；S10．微血管并發癥和糖尿病足護理；S11．老年糖尿病管理；S12．兒童和青少年糖尿病管理；S13．妊娠合并糖尿病管理；S14．院內糖尿病管理；S15．糖尿病的倡議。
為更好地突出指南的主題，2018年ADA標準中第一章節的標題從2017年ADA標準中的“促進人群健康”改為“提高群體診療和促進人群健康”。同時，ADA指南編委會指出，自2018年起，ADA指南將打破“每年一更新”的模式，一旦有最新證據或法規變化且這些變化有必要加入指南時，將會隨時對指南進行更新。此外，ADA指南還將取代既往所有的ADA相關立場聲明和科學聲明，成為ADA唯一的臨床實踐推薦來源。本文就其中熱點問題及重要更新內容進行解讀。
S2．糖尿病的分類和診斷
2018年ADA標準延續了既往的標準，認為空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2小時血糖（2-h plasma glucose，2-h PG）和糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）是診斷糖尿病和糖尿病前期的標準。然而，最新研究證據顯示，在血紅蛋白變異、HbA1c含量測定受到干擾及紅細胞更新速度有變化時，HbA1c檢測具有潛在的局限性。
因此，2018年ADA標準指出，在糖尿病診斷和檢查中要合理進行HbA1c的檢測。如果測得的HbA1c與血糖水平之間存在明顯的不一致，應考慮血紅蛋白變異（如血紅蛋白病）干擾HbA1c檢測的可能性，并考慮用避免干擾的方法或血漿血糖的標準診斷糖尿病；另外，在紅細胞更新加快的情況下，如鐮狀細胞病、妊娠（妊娠中期和晚期）、血液透析、近期失血或輸血、或促紅細胞生成素治療等情況下，則應僅以血糖標準來診斷糖尿病。
兒童和青少年的糖尿病前期和2型糖尿病的發生與肥胖、血脂異常、高血壓等多種危險因素相關。早期發現糖尿病前期狀態及診斷糖尿病可以減少糖尿病大血管和微血管并發癥的發生。
在2018年ADA標準中，關于兒童和青少年進行糖尿病篩查條件這一部分，將2017年ADA標準中的“伴有2個或2個以上的危險因素進行篩查”更改為“伴有1個或1個以上危險因素者即需進行篩查”，旨在能夠更及時、更準確地識別兒童和青少年糖代謝異常患者，以便早期進行積極的預防和治療。上述危險因素包括：母親有孕前糖尿病或妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）病史；2型糖尿病家族史（一級親或二級親屬）；種族/種族（美洲原住民、美籍非裔、拉丁裔、美籍亞裔、太平洋島民）；有胰島素抵抗的體征或與胰島素抵抗相關疾病（黑棘皮病、高血壓、血脂異常、多囊卵巢綜合征或出生體重小于胎齡）。
S3．綜合醫學評估和合并癥評估
作為2017年ADA標準中的新增章節，2018年ADA標準對“綜合醫學評價和合并癥評估”這一章節進行了完善與更新，進一步強調了在以患者為中心的綜合診療評估背景下對合并癥評估的重要性。
綜合醫學評估包括初始和后續隨訪評估、并發癥評估、心理評估、合并癥管理以及整個過程中患者的參與情況。為了更好地進行綜合醫學評估，2018年ADA標準重新設計和組織了《綜合醫學評估表》（原文表3.1），將初診和后續隨訪評估內容的推薦頻次也融入其中。同時，為了促進醫患有效溝通及優化患者的健康結局，提高健康相關的生活質量，該部分強調在以患者為中心的溝通中，選擇恰當的措辭具有重要意義。
2018年ADA標準指出，糖尿病合并癥是指一類相對于同齡的非糖尿病者，對糖尿病患者影響更多、風險更大的疾病。因此，了解常見的糖尿病合并癥對于醫患雙方均具有重要意義。除了自身免疫性疾病、癌癥、認知功能障礙等常見的糖尿病合并癥，2018年ADA標準還將胰腺炎和男性低睪酮癥納入其中。新標準指出，患有內科難治性慢性胰腺炎，需要進行全胰切除術的患者，應考慮自體胰島移植以預防術后糖尿病的發生；而對于伴有性腺功能減退癥狀和體征的糖尿病男性患者，應考慮測定其血清睪酮水平。
S4．生活方式管理
生活方式管理是糖尿病護理的一個基本方面，包括糖尿病自我管理教育和支持（diabetes self-management education and support，DSMES）、醫學營養療法（medical nutrition therapy，MNT）、體力活動、戒煙咨詢、社會心理關懷五部分。
2018年ADA標準指出，DSMES應以患者為中心，可以由個人、團隊以及專業的技術平臺提供，并且能夠指導臨床決策。
營養治療在糖尿病整體管理中具有不可或缺的作用，每例糖尿病患者都要積極進行營養療法計劃，制訂個性化的飲食計劃。2018年ADA標準指出，對于糖尿病患者來說，膳食計劃應個性化，沒有一種適合所有人的飲食模式。同時也增加了更多的證據說明低碳水化合物飲食在糖尿病患者中的作用。
體力活動是糖尿病管理計劃的重要組成部分。延續2017年ADA標準，2018年ADA標準對不同人群的體力活動種類和時間進行了如下推薦（表1）。
大量研究顯示，患有糖尿病的吸煙者（以及吸二手煙者）壽命縮短，且患心血管疾病和微血管并發癥等的風險更高，因此本部分延續2017年ADA標準的推薦：所有患者不吸香煙和其他煙草產品或電子香煙。
復雜的環境因素、社會因素、行為因素及情感因素，被統稱為社會心理因素。2018年ADA標準指出，社會心理關懷應以患者為中心并服務于所有糖尿病患者，其目標是優化健康結局和生活質量。同時，該標準還強調，社會心理篩查和隨訪包括但不限于下列內容：患病態度、治療管理期望值、個人情緒、一般及疾病相關的生活質量、可用資源（個人、社會）及精神病病史。
S5．預防或延緩2型糖尿病
2018年ADA標準延續了2017年ADA標準中關于預防或延緩2型糖尿病的建議，指出糖尿病前期患者每年至少檢測1次血糖相關指標，以明確糖尿病前期是否進展為糖尿病。同時，應參考糖尿病預防計劃，對糖尿病前期患者予以強化行為生活方式干預。但在進行藥物干預方面，體質指數（body mass index，BMI）≥35 kg/m2、年齡＜60歲、有GDM病史的女性，應考慮使用二甲雙胍預防2型糖尿病。需要注意的是，為了更好地體現糖尿病的預防計劃，新標準不再將“進行了生活方式干預但HbA1c仍然升高的患者”作為預防用藥的參考標準。
S6．血糖控制目標
2018年ADA標準再一次強調了患者進行自我血糖監測（self-monitoring of blood glucose，SMBG）和定期檢測HbA1c的重要性，指出二者是評估血糖控制管理方案有效性和安全性的重要手段。同時，2018年ADA標準還進一步指出，持續葡萄糖監測（continuous glucose monitoring，CGM）在評估1型與2型糖尿病患者血糖控制方案的有效性和安全性方面同樣發揮了重要作用。基于最新研究證據，2018年ADA標準推薦CGM可用于所有血糖不達標的成人1型糖尿病患者，而非原先限定的≥25歲。
已有不局限于25歲以上的成人1型糖尿病患者的研究結果表明，與SMBG相比，CGM可明顯降低患者的HbA1c水平，縮短低血糖發生時間，更容易達到血糖控制目標。此外，2018年ADA標準還對近期由美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準入市的瞬感CGM設備進行了相關描述。該標準中指出，與既往CGM設備相同，瞬感CGM設備測定的是與血漿血糖具有良好相關性的組織間液葡萄糖濃度，可全面地反映血糖波動情況；與之不同的是，瞬感CGM設備雖然不具有報警功能，但比傳統CGM設備花費更低。與SMBG相比，在控制良好的成年1型糖尿病人群中進行的研究發現，瞬感CGM設備使用者發生低血糖的時間短于SMBG者。
S8．降糖藥物治療方案
本章節主要分為1型糖尿病的藥物治療和2型糖尿病的藥物治療兩部分。對于1型糖尿病的藥物治療，2018年ADA標準指出胰島素是其最主要的治療藥物；而對于2型糖尿病的藥物治療，2018年ADA標準新增了對伴有動脈粥樣硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的2型糖尿病患者降糖治療的推薦。
在2型糖尿病的藥物治療中，2018年ADA標準納入了最新心血管終點試驗（cardiovascular outcomes trials，CVOT）結果證據，指出糖尿病合并ASCVD患者首先采取生活方式干預和二甲雙胍治療，在考慮藥物特異性和患者因素后，可聯合一種被確認可降低主要心血管不良事件和（或）心血管死亡率的降糖藥物，包括恩格列凈、坎格列凈［鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-glucose
cotransporter 2，SGLT2）抑制劑］、利拉魯肽（GLP-1受體激動劑類藥物）。由此，降糖治療路徑在納入了上述最新的ASCVD推薦后進行了如下改動（圖1）。
同時，為更好地指導臨床中降糖藥物的選擇，2018年ADA標準新增了圖2，總結了常見降糖藥物的降糖作用、臨床效能及成本效益等特點，作為醫患共同決策參考的重要部分。
2018年ADA標準強調藥物的選擇應基于患者的偏好、成本效益、不同的患者、不同的疾病特點和藥物特征等多種特性，在實現降低血糖水平主要目的的同時，最大限度地減少不良反應，尤其是低血糖的發生。
S9．心血管疾病及危險因素管理
ASCVD是動脈粥樣硬化引起的一組動脈疾病，而與2型糖尿病共存的常見病癥（如高血壓和血脂異常）是ASCVD明確的危險因素。大量研究顯示，當這些危險因素被改善時，患者在降低糖尿病并發癥發病率等方面將得到極大的益處。因此，2018年ADA標準在本章節完善和增加了對于高血壓和血脂異常相關危險因素管理的推薦。
高血壓是ASCVD和糖尿病微血管并發癥的一個主要危險因素。研究表明，降壓治療可減少ASCVD事件、心力衰竭及微血管并發癥的發生。新近研究發現，在家測量血壓與ASCVD相關性較在醫院測量的相關性更好，且在家測量血壓可以通過提高患者藥物依從性而降低心血管事件的發生風險[3,4]。因此，2018年ADA標準在關于高血壓篩查的推薦中，新增了“所有患糖尿病的高血壓患者應在家測量血壓，以幫助識別隱匿性高血壓或白大衣高血壓及幫助改善用藥行為”這一建議。
在治療方面，2018年ADA標準延續了2017年ADA標準，對于120/80 mmHg＜血壓＜140/90 mmHg的患者，主要采取生活方式干預，超重或肥胖者應同時進行減重鍛煉；而對于140/90 mmHg≤血壓＜160/100 mmHg的患者，除了生活方式干預外，還需及時采取藥物治療以達到目標血壓；若患者血壓≥160/100 mmHg，則應在生活方式干預之外通過2種藥物治療以減少心血管事件的發生風險。
值得注意的是，針對頑固性高血壓患者，2018年ADA標準提出可考慮鹽皮質激素受體拮抗劑治療。這主要基于下列幾方面原因：在已使用血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、噻嗪類利尿劑或二氫吡啶鈣通道阻滯劑治療的頑固性高血壓患者加用鹽皮質激素受體拮抗劑后可以有效地管理患者的血壓情況[5]；鹽皮質激素受體拮抗劑也可減少蛋白尿，并對心血管事件有額外的收益。然而，在原有ACEI或ARB方案中加入鹽皮質激素受體拮抗劑可能會增加患者發生高鉀血癥的風險。因此，對這部分患者進行定期血肌酐和血鉀的監測十分重要。同時，鹽皮質激素受體拮抗劑在血壓管理中的作用還需進一步研究，以更好地在臨床進行評估和應用。
在2018年ADA標準中，該部分主要就他汀類藥物治療進行了修改，并基于有ASCVD和沒有ASCVD兩大類進行了危險分層。
2018年ADA標準指出，對于所有年齡段患有糖尿病和ASCVD的患者，應將高強度的他汀類藥物治療納入生活方式干預中；對年齡＜40歲伴ASCVD危險因素的糖尿病患者，應考慮中至高強度的他汀類藥物治療和生活方式干預。由于研究表明中等強度的他汀類藥物治療在老年和中年人群中具有相似的益處，對于年齡＞75歲和40～75歲的無ASCVD危險因素的糖尿病患者，則統一考慮在生活方式干預之外予以中等強度的他汀類藥物治療。對于有ASCVD的糖尿病患者，若已服用了最大耐受劑量的他汀類藥物，且低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）≥1.8mmol/L（70mg/dl），在進一步評估該藥對ASCVD的風險降低效能、藥物特異性不良反應及患者選擇等因素后，可加用非他汀類調脂藥物（如依澤替米貝或PCSK9抑制劑），其中依澤替米貝在非他汀類降脂藥物中具有費用更低的優勢。
同時，2018年ADA標準基于有ASCVD和沒有ASCVD兩大類進行的危險分層治療也分別被稱為“二級”和“一級”預防。由于ASCVD患者的風險較高，因此需要進行更強化的治療，而強化治療方案已在多項大型隨機心血管終點試驗中被證明對ASCVD患者有益[6-9]。具體的推薦方案見表2。
S10．微血管并發癥和糖尿病足護理
2018年ADA標準納入了急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的新內容。該標準指出，目前AKI的診斷通常通過血清肌酐水平的快速升高來判斷，這在很短的時間內也反映為估計腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的快速下降。同時，現有的研究結果顯示，糖尿病患者患AKI風險高于非糖尿病患者，且AKI與進展性慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）和其他不良健康結果的風險增加有關。因此，及時發現和治療AKI至關重要。
值得注意的是，該部分還討論了一些降糖藥物可延緩腎臟疾病的發生發展。多項大型前瞻性隨機研究結果顯示，實現接近正常血糖水平的強化血糖治療可延遲蛋白尿的發生和進展。同時，一些降糖藥物可不通過血糖介導，直接對腎臟有良性影響。例如：SGLT2抑制劑可通過獨立于血糖降低的機制，減少腎小管血糖重吸收、降低腎小管內壓力及減少蛋白尿[10]。此外，亦有研究報道，胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）受體激動劑和DPP-4抑制劑可以改善腎臟預后[11]。
全視網膜激光光凝治療是既往治療糖尿病視網膜病變的標準療法，其不僅可以降低高危增殖性糖尿病視網膜病變患者的視力喪失風險，并在某些情況下降低嚴重非增殖性糖尿病視網膜病變的風險。最新的研究證據表明，玻璃體內注射抗血管內皮生長因子（anti–vascular endothelial growth factor，anti-VEGF），如蘭尼單抗，也可用于增殖性糖尿病視網膜病變的治療以降低視力喪失的風險，且其療效不劣于全視網膜激光光凝治療[12]。同時，還可見到蘭尼單抗治療的患者周邊視野損傷較少，因治療出現繼發并發癥進而行玻璃體切割手術者較少，發生糖尿病性黃斑水腫者也較少。
然而，2018年ADA標準也指出，使用anti-VEGF也存在一定的弊端。該治療方法需要進行更多的隨訪和治療次數，這可能并不適用于一部分患者。因此，在臨床上關于糖尿病視網膜病變治療方法的選擇應充分考慮患者的自身情況，圍繞以患者為中心的診療選擇出對患者更適合的治療方法。
多項證據顯示，糖尿病足潰瘍患者應用高壓氧治療（hyperbaric oxygen therapy，HBOT）有助于傷口治愈并預防截肢，因此，2018年ADA標準對此進行了推薦。
S13．妊娠合并糖尿病的管理
本章節繼續沿用了2017年ADA標準中關于妊娠合并糖尿病患者的治療及預后的推薦，同時強調胰島素治療是妊娠期1型和2型糖尿病的首選治療方法，所有的口服藥物均缺乏證據表明其遠期安全性。
此外，新近的臨床試驗結果顯示，從妊娠的第12周后開始服用低劑量阿司匹林（81mg/d），可降低先兆子癇發病率，并減少相關死亡率，降低醫療保健相關費用[13]。由此，該章節增加了下列建議：推薦1型和2型糖尿病女性，于妊娠早期（妊娠第12周）后至嬰兒出生期間服用低劑量阿司匹林（60～150 mg/d），以降低先兆子癇發生風險。
總之，2018年ADA標準以個體化治療為中心，圍繞醫患共同決策的主題，進一步強調糖尿病患者的全面綜合評估和診療的重要性，旨在為臨床醫師、研究人員以及患者等提供更加科學、全面的糖尿病預防、診治及管理的評估工具。該指南根據最新研究證據對原有內容進行不斷更新，以指導糖尿病醫師在臨床實踐中為患者提供更加精確、具體、科學、全面的個體化診療。
參考文獻
1.American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2018[J]. Diabetes Care, 2018, 41(Suppl 1):S1-S153.
2.Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J].Diabetes Care, 2015, 38:140-149.
3.Sega R, Facchetti R, Bombelli M, et al. Prognostic value of ambulatory and home blood pressures compared with office blood pressure in the general population: follow-up results from the Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni (PAMELA) study[J]. Circulatio, 2005, 111(14):1777-1783.
4.Omboni S, Gazzola T, Carabelli G, et al. Clinical usefulness and cost effectiveness of home blood pressure telemonitoring: meta-analysis of randomized controlled studies[J]. J Hypertens, 2013, 31(3):455-467.
5.Iliescu R, Lohmeier TE, Tudorancea I, et al. Renal denervation for the treatment of resistant hypertension: review and clinical perspective[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2015, 309:F583-F594.
6.Kearney PM, Blackwell L, Collins R, et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis[J]. Lancet, 2008, 371(9607):117-125.
7.Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2004, 350(15):1495-1504.
8.Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2015, 372(25):2387-2397.
9.Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease[J]. N Engl J Med, 2017, 376(18):1713-1722.
10.Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2016, 375(4):323-334.
11.Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2016, 375(4):311-322.
12.Gross JG, Glassman AR, Jampol LM, et al. Panretinal photocoagulation vs intravitreous ranibizumab for proliferative diabetic retinopathy: a randomized clinical trial[J]. JAMA, 2015, 314(20):2137-2146.
13.Werner EF, Hauspurg AK, Rouse DJ. A cost-benefit analysis of low-dose aspirin prophylaxis for the prevention of preeclampsia in the United States[J]. Obstet Gynecol, 2015, 126(6):1242-1250.
