【新聞事件】：今年的歐洲抗風濕病年會上，阿斯列康公布了其痛風藥物Lesinurad在一個叫做CRYSTAL的三期臨床實驗結果。在這個有324人參加、持續一年的實驗中，病人使用200毫克或400毫克Lesinurad與武田的非布索坦（80毫克）聯用和單獨使用非布索坦比較。只有400毫克組顯示尿酸控制在5毫克/分升以下的人數統計顯著超過對照組，而準備報批的200毫克劑量沒有顯示附加療效，因此錯過實驗一級終點。Lesinurad正在歐盟和美國申請上市，預計今年年底會有結果。
【觀點評論】：痛風是世界最大的風濕病，至少有1500萬病人。近年來隨著生活方式的改變痛風人數有所上升。不僅痛風發作疼痛難忍，而且近年來發現高尿酸可能增加代謝疾病和心血管疾病風險，因此痛風藥物研發最近5年突然活躍起來。
Lesinurad是尿酸鹽轉運蛋白抑制劑，主要抑制URAT1。這和市場上已有的黃嘌呤氧化酶抑制劑機理正交，可以聯合用藥。這個產品是由Ardea Biosciences偶然發現（是一個HIV藥物的主要代謝產物，意外發現能降尿酸），2012年被AZ以12.6億美元收購。400毫克組雖然顯示附加療效，但也有腎毒性，對于痛風這樣已有較有效藥物的疾病來說FDA能容忍多少安全性缺陷令人懷疑。在和另外兩個和黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇聯用的三期臨床實驗中，加入Lesinurad和單獨使用別嘌呤醇比較確實顯示能控制更多病人的尿酸水平，但并沒有減少痛風發病頻率。當然廠家總是說這個療效得長時間才能看到，但藥監和支付部門越來越希望在申請上市時你就有outcome數據。雖然FDA已受理Lesinurad的上市申請，但缺少outcome療效加上今天這個結果令這個產品前途暗淡。
痛風是機理相對清楚的慢性疾病，血液尿酸濃度超過6毫克/分升的溶解度其單鈉鹽會在關節析出，從而造成炎癥。急性發作一般使用非甾體抗炎藥，而長期治療需要降尿酸。別嘌呤醇早在60年代就批準上市，但當時批準的劑量是300毫克。過去50年世界人口的體重有較大增長，300毫克明顯不夠了。實際治療中一般使用400毫克，最高可以使用900毫克。這個老藥如果使用恰當可以控制大多數患者的尿酸水平。但新藥都和其在世界還很苗條時的300毫克比，所以略顯一些優勢。非布索坦雖然效果好于低劑量別嘌呤醇，但價錢卻高很多，所以市場吸收并不好。另一個生物藥pegloticase則價錢更高，銷售更差。
去年AZ CEO拒絕輝瑞收購的主要理由是其強壯的產品線馬上就要收獲，并預計10年銷售會增長75%，達到450億美元。但現在看這個理想和新藥研發的現實不太兼容。除了Lesinurad外，和安進合作的IL17抗體brodalumab最近發現有自殺念頭副作用，安進已經退出。而從合作伙伴施貴寶收購的糖尿病業務也出現危機，主打產品SGLT抑制劑被FDA警告有可能造成酮酸蓄積。上周其CMO突然離職，去一個只有1.5億資產、一個在研HDAC的小公司。而去年賽諾菲也曾試圖挖走其CEO。AZ的董事會現在需要做一些大膽的改革。
來源：美中藥源
