類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以多關節的慢性侵蝕性滑膜炎為主要表現的可致殘的全身性自身免疫性疾病。基本病理變化是關節滑膜炎癥，隨病情進展可出現軟骨和骨質的破壞。治療RA，除了減輕關節的炎癥反應外，更重要的是要抑制病變進展及關節結構破壞，目前已證實傳統的改善病情抗風濕藥（DMARDs）在這方面發揮了重要作用。盡管如此，仍有相當比例的患者不能達到預期治療目的。近年來，研究者們認識到一些炎癥介質和免疫炎癥細胞在RA骨質破壞中起著重要作用，同時隨著生物技術的迅猛發展，針對這些靶點的生物制劑相繼問世，為傳統DMARDs治療欠佳或不能耐受的患者帶來了新的希望。在RA治療領域，新的靶向生物制劑已被發現，與傳統藥物相比，具有較低的不良反應和良好療效，能明顯提高患者的生活質量，代表著RA治療的未來趨勢。
現階段臨床上用于治療RA的生物制劑包括：（1）腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制劑：依那西普（etanercept）,阿達木單抗（adalimumab）,英夫利西單抗（infliximab）, 賽妥珠單抗（certolizumab pegol）, 戈里木單抗（golimumab）；（2）IL-1抑制劑：阿那白滯素（anakinra）；（3）B細胞清除劑：利妥昔單抗（rituximab）；（4）IL-6抑制劑：MRA（tocilizumab）；（5）T細胞靶向劑： 阿巴西普（abatacept）。在我國，TNF-α抑制劑已在臨床上廣泛用于治療RA，并取得較好的療效，為中國RA患者的治療帶來了新的曙光。
TNF-α拮抗劑
TNF-α拮抗劑是在RA中應用最早、最廣泛的生物制劑。TNF-α作為一種重要的促炎癥因子，介導了RA病程中的許多炎癥反應，包括免疫細胞活化增殖、多種細胞因子和酶的釋放等，在局部軟骨/骨破壞和全身性反應中都起了重要作用。TNF-α拮抗劑可直接與TNF-α結合而產生抗炎效應。
依那西普一種完全人化的重組可溶性TNF p75受體二聚體融合蛋白，與內源性的可溶性受體相似，相對分子質量為150 000，在人體的半數清除時間為( 102 ±30 )h。該藥與血漿中可溶性TNF-α以及細胞膜表面的TNF-α高親和結合并中和其作用，使TNF-α的生物活性喪失，它還可以和TNF-β結合，后者與TNF-α有相似的生物活性，在機體的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎癥過程中發揮作用。全球多中心進行的臨床試驗均驗證了依那西普單藥治療 RA的有效性和安全性。同時有研究比較了依那西普和甲氨蝶呤(MTX)治療早期RA的療效，結果表明依那西普在降低疾病活動度、阻止關節破壞和降低致殘率方面均優于MTX，而依那西普聯合MTX治療RA的效果更佳。在另一項用依那西普治療對傳統 DMARDs無反應的 RA的研究中，平均療程7年，也取得了良好的療效，說明長期使用依那西普具有很好的危險-獲益比值。
英夫利西單抗是人/鼠嵌合的抗TNF-αIgG1κ同型鏈單克隆抗體，由人體恒定區和鼠類可變區組成，其中75%為人源化，25%為鼠源化，相對分子質量為149 100，在人體的半數清除時間為8.0～9.5d。英夫利西單抗也與可溶性和細胞膜表面的TNF-α高親和結合，從而使TNF-α喪失生物活性，但它不與TNF-β結合。當英夫利西單抗與細胞膜表面特異性抗原結合，通過激活經典的補體激活途徑和抗體依賴細胞介導的細胞毒作用(ADCC作用)導致細胞溶解。目前關于英利昔單抗的研究證明了英利昔單抗聯合MTX治療RA有協同效應，同時可減少人抗嵌合體抗體的產生。英利昔單抗聯合 MTX可有效地治療早期活動性 RA。治療過程中，英利昔單抗的療效存在劑量依賴效應。英利昔單抗可以延緩RA患者的關節破壞，對骨代謝也有著有益的影響。
阿達木單抗是完全人化的單克隆TNF 抗體。在人體的半數清除時間為11～13.7d。體內和體外實驗觀察到， 阿達木單抗與可溶性的TNF結合，進而抑制TNF與細胞表面的TNF受體結合，以達到其抗TNF作用。盡管還不知道其能否與膜型TNF結合，但是它具有固定補體或激發效應細胞而導致細胞裂解的潛在作用。關于阿達木單抗的臨床研究表明，單藥或聯合MTX均可有效地改善RA的臨床表現，延緩關節破壞，但聯合治療效果更佳。阿達木單抗對早期進展型RA亦有效。一項前瞻性研究表明阿達木單抗對 MTX治療無反應的 RA患者有效。
戈利木單抗是另一新的完全人源TNF單克隆抗體，目前已被加拿大和美國FDA批準上市，一月1次50 mg皮下注射單用或與甲氨蝶呤聯用治療中度至嚴重活動期RA成人患者。戈利木單抗在治療RA患者方面療效較好，包括初次使用MTX的患者、采用MTX治療無效的患者和先前至少使用過一種TNF-α治療藥無效的患者均可使用。試驗證實，戈利木單抗50 mg加甲氨蝶呤治療組較安慰劑加甲氨蝶呤和（或）其它抗風濕性藥組顯著改善關節炎癥狀，ACR 20顯著升高，繼續注射戈利木單抗治療可提高ACR 50和ACR 70的比例。
最近美國食品藥品管理局(FDA)已批準賽妥珠單抗用于治療中度至重度活動期RA患者。賽妥珠單抗是一種聚乙二醇化抗腫瘤壞死因子制劑。賽妥珠單抗的臨床試驗納入超過2,300例類風濕性關節炎患者。比較賽妥珠單抗+MTX聯合治療與MTX單藥治療的臨床試驗顯示，第24周時聯合治療組患者的RA患者病情活動顯著減輕，而且起效快，與MTX單藥治療組患者相比，一些聯合治療組患者在1～2周內即出現臨床療效。此外，該研究的X線檢查結果顯示，與MTX單藥治療組患者相比，賽妥珠單抗+MTX聯合治療組患者的關節損傷進展受到抑制，并且治療24周和52周時修訂的總Sharp評分與基線值相比變化較小，差異具有顯著性(P < 0.001)。 還有證據顯示，接受賽妥珠單抗單藥治療的類風濕性關節炎患者在癥狀、體征、軀體功能和疼痛方面獲得顯著改善。
TNF-α拮抗劑均可使RF和抗 CCP抗體滴度下降，而且這一作用與臨床癥狀的改善相關。目前沒有明確的證據表明某一種TNF-α拮抗劑優于其它制劑，對一種TNF-α拮抗劑不敏感的患者換用其它的TNF-α拮抗劑可能有效。增加用藥劑量或縮短用藥間隙可能使療效增加，但需警惕有部分患者反而會出現療效減退。
IL-1受體拮抗劑
IL-1是一個被RA滑膜過度表達的強大的促炎細胞因子，與TNF-α享有許多共同的生物學活性。IL -1一方面刺激金屬基質蛋白酶的釋放、動員破骨細胞而加速骨吸收，另一方面可抑制蛋白聚糖、關節軟骨合成，在RA的發病機制中起著重要作用。阿那白滯素可與IL -1競爭性結合IL -1受體，下調IL -1的生物活性，起到治療作用。
阿那白滯素單獨或聯合其它的DMARDs治療活動期RA已取得較好的療效。阿那白滯素在用藥2~16周內即可改善RA的癥狀、體征、實驗室檢查；在用藥的8~16周時若有明顯改善，治療應繼續，否則應重新評價用藥指征。目前也有數據表明，阿那白滯素可延緩影像學關節損傷的進展。但基于以下因素，并不推薦其作為首選DMARDs：每日一次，皮下注射，使用不便；藥價昂貴；缺乏長期應用的安全性評估。在一種或一種以上其余DMARDs(尤其MTX)正規治療無效的患者，可考慮使用。
B細胞清除劑
B細胞在自身免疫性疾病中的致病作用的研究由來已久。用新的生物制劑選擇性去除B細胞或減少B細胞生存率治療各種免疫性疾病的早期報道顯示其在臨床前和臨床研究中有效，重新燃起了研究B 細胞在自身免疫病理生理中作用的熱潮。隨著對RA發病機制認識的深入，B細胞的作用也受到了大家的重視。作為抗CD20單克隆抗體的利妥昔單抗可一過性清除B細胞，早在1997年就被FDA批準治療B細胞性非何杰金氏淋巴瘤。有趣的是，在治療過程中，發現淋巴瘤合并RA患者的關節炎癥狀也得到了控制。經反復驗證，利妥昔單抗于2006年3月被FDA正式批準治療對一種或多種TNF-α抑制劑不敏感的活動期RA。
利妥昔單抗是人鼠嵌合性抗 CD20單克隆抗體，通過補體活化的經典途徑、抗體依賴性細胞毒作用（ADCC）介導B細胞凋亡，也可直接抑制B 細胞生長并誘導凋亡。去除表達CD20表面抗原的B細胞，包括未成熟和成熟的幼稚、記憶B細胞。用rituximab治療可觀察到穩定的免疫球蛋白水平，因為漿細胞不受影響。利妥昔單抗通過這些機制可一過性清除B細胞，多數患者在治療后的3~12月可恢復正常B細胞數。
在RA的治療中，利妥昔單抗可單用，也可與 MTX合用。但目前的研究表明聯合用藥較單藥效好。既往治療有效的患者重復使利妥昔單抗仍有效。再次使用利妥昔單抗時，外周血B細胞數目與療效無直接關聯。目前關于重復用藥的間隔時間尚無定論，多數患者是在前次用藥24周后再接受利妥昔單抗治療的，無間隔短于16周的重復用藥資料。目前有資料表明對一種或多種TNF-α拮抗劑治療無效的患者，利妥昔單抗仍可延緩影像學關節損害。
IL-6抑制劑
IL-6也是一種重要的促炎癥因子，在RA患者血清和關節液中表達增高，參與免疫細胞活化、自身抗體產生等病理過程，最終可導致關節破壞和出現全身癥狀。Tocilizumab (又名MRA）是一種人源化抗IL-6受體單克隆抗體，2009年歐盟，2010年美國分別批準MRA注射劑治療中重度活動性RA。
MRA目前已完成5項Ⅲ期臨床研究，共計4000多例RA患者的治療數據被分析和報道。這些研究包括每4周經靜脈給予患者MRA單藥治療(研究Ⅰ)，與甲氨蝶呤(MTX)聯用(研究Ⅱ和Ⅲ)，與其他DMARDs聯用(研究Ⅳ)，在藥物反應不佳患者中，或對TNF拮抗劑反應不佳患者中與MTX聯用(研究Ⅴ)。結果顯示，MRA組達ACR20、ACR50、ACR70的患者比例均顯著增加，不過治療組嚴重感染和肝酶升高以及腫瘤發生危險也增加，胃腸道穿孔和脫髓鞘不良事件也有報告。現有的研究結果表明，該藥不僅可改善RA的癥狀、體征，還可延緩骨質破壞，耐受性較好。
T細胞靶向劑
T細胞的過度活化在RA的發病中起著重要作用。T細胞共刺激因子抑制因子CTLA-4表達于活化的T細胞表面，由于其與CD80/CD86結合能力強于CD28，因此可阻斷CD28與CD80/CD86的結合，阻斷T細胞第二信號的傳遞，從而抑制T細胞的過度活化。阿巴西普是人CTLA-4蛋白與IgG1的融合蛋白，通過人為提升CTLA-4水平，抑制T細胞的過度活化。
阿巴西普已于2005年通過了FDA審核，被批準用于RA的治療。單獨或聯合其它的DMARDs治療活動期RA已取得較好的療效。阿巴西普在用藥后16周內即可取得顯著療效，這也提示治療可繼續。在不宜使用其它DMARDs(如MTX、TNF-α拮抗劑)的RA患者中進行的研究表明阿巴西普可取得較好療效。阿巴西普對活動期RA且對TNF-α拮抗劑不敏感的患者也可有效。阿巴西普尚可延緩關節破壞。目前早期RA、未分化型關節炎患者使用阿巴西普的研究正在進行中。
