相關(guān)疾病：
高尿酸血癥痛風(fēng)腎結(jié)石慢性腎衰竭高血壓原發(fā)性高血壓脂肪肝肥胖癥血尿關(guān)愛(ài)高尿酸血癥患友，你我手牽手
中華內(nèi)科雜志 2015-01-27
作者：北京協(xié)和醫(yī)院 張昀（內(nèi)科），曾學(xué)軍（普通內(nèi)科）
在過(guò)往的歲月里，人們最早認(rèn)識(shí)痛風(fēng)是從關(guān)節(jié)的紅、腫、熱、痛開(kāi)始。痛風(fēng)在早期階段往往僅表現(xiàn)為間斷發(fā)作的急性關(guān)節(jié)炎。以單關(guān)節(jié)受累為主，其中以第一跖趾關(guān)節(jié)（MTP1）最為常見(jiàn)。關(guān)節(jié)腫痛通常持續(xù)7d左右，可自發(fā)或通過(guò)藥物緩解，在間歇期無(wú)任何癥狀。隨著痛風(fēng)病程的進(jìn)展，急性炎癥發(fā)作次數(shù)、累及關(guān)節(jié)數(shù)目逐漸增多，間歇期也開(kāi)始有關(guān)節(jié)癥狀。部分患者關(guān)節(jié)周圍或皮膚軟組織中可出現(xiàn)結(jié)節(jié)，即有痛風(fēng)石形成，重癥患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)損毀甚至致殘。腎臟受累患者可出現(xiàn)腎結(jié)石、慢性腎損傷等表現(xiàn)，最終可能發(fā)展為慢性腎衰竭。
相比許多風(fēng)濕性疾病，痛風(fēng)是一類病因相對(duì)明確的疾病，其與血尿酸水平升高明確相關(guān)。尿酸是嘌呤代謝過(guò)程中的產(chǎn)物，人類在進(jìn)化過(guò)程中由于基因的突變，導(dǎo)致不能產(chǎn)生尿酸酶，故尿酸無(wú)法轉(zhuǎn)化為可溶性的終產(chǎn)物尿囊素由尿中排出。尿酸在血中的飽和度為404 μmmol/L，當(dāng)機(jī)體尿酸生成過(guò)多或排泄減少時(shí)，導(dǎo)致血尿酸析出產(chǎn)生尿酸鈉晶體沉積在組織中，誘發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致痛風(fēng)的急性發(fā)作。有研究發(fā)現(xiàn)，即使在無(wú)關(guān)節(jié)炎癥狀的高尿酸血癥（即無(wú)癥狀高尿酸血癥）患者中，痛風(fēng)的年發(fā)病率在血尿酸＞540 μmol/L（9 mg/dl）時(shí)為4.9%，420~540 μmol/L（7~9 mg/dl）時(shí)為0.5%，≤420 μmol/ L（7mg/dl）時(shí)僅為0.1%。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展與生活方式的改變，痛風(fēng)已成為最常見(jiàn)的慢性非傳染性疾病之一，其疾病負(fù)擔(dān)越來(lái)越重。西方流行病學(xué)資料顯示，痛風(fēng)的患病率為1.4%~3.9%，男女患病率比為2.9~3.6:1。近年來(lái)隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，痛風(fēng)的患病率也大幅提高，保守估計(jì)中國(guó)痛風(fēng)患者超過(guò)1000萬(wàn)人。而高尿酸血癥人數(shù)的驟增更呈現(xiàn)迅雷不及掩耳之勢(shì)。
自21世紀(jì)以來(lái)，隨著公眾對(duì)健康問(wèn)題的關(guān)注程度的提高，以及血生化學(xué)檢査的全面開(kāi)展，越來(lái)越多的無(wú)癥狀高尿酸血癥患者來(lái)到醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)就診。作為首診負(fù)責(zé)的社區(qū)醫(yī)生該如何診治？筆者通過(guò)對(duì)一例患者4年的診療過(guò)程，結(jié)合最新的臨床指南與大家一起討論，分享工作中的體會(huì)。
患者男，40歲。2007年體檢發(fā)現(xiàn)尿酸升高（具體數(shù)值不詳），無(wú)關(guān)節(jié)疼痛，未予治療。2011年9月査血尿酸656 μmol/L（10.9 mg/dl），無(wú)關(guān)節(jié)腫痛，未及皮下結(jié)節(jié)。外院風(fēng)濕科醫(yī)生給予苯溴馬隆50 mg、1次/d治療。2個(gè)月后患者突然出現(xiàn)左側(cè)MTP1紅、腫、熱、痛，服用尼美舒利0.1 g、2次/d治療約1周，止痛效果不明顯，査血尿酸210 μmol/L，患者停用苯溴馬隆，來(lái)我院門(mén)診。
既往史：高血壓13年，曾服用氯沙坦、氨氯地平、倍他樂(lè)克緩釋片等降壓，效果欠佳；發(fā)現(xiàn)血脂升高多年。個(gè)人史：戒煙十余年，偶有飲酒，喜食肉和動(dòng)物內(nèi)臟等。家族史：母患高血壓病，否認(rèn)家族中高尿酸血癥和痛風(fēng)病史，否認(rèn)家族遺傳病史。體檢：身高172 cm，體重78 kg，腹圍 94 cm，BMI 26.4 kg/m2，血壓140/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；未及皮下結(jié)節(jié)；心、肺、腹未發(fā)現(xiàn)異常；左MTP1稍紅，輕壓痛，其余外周關(guān)節(jié)無(wú)常。査空腹血糖、血肌酐正常，血膽固醇3.43 mmol/L（參考值2.9~6.0 mmol/L），甘油三酯6.42 mmol/L（參考值0.56~1.7 mmol/L）。上腹部B超提示脂肪肝。泌尿系B超檢査及腎血流圖檢査未見(jiàn)異常。全身中軸+四肢骨骼關(guān)節(jié)CT未見(jiàn)明顯尿酸鹽晶體沉積。予秋水仙堿0.5 mg/d治療，生活指導(dǎo)，門(mén)診隨診。
1. 關(guān)注患者高血壓合并癥的管理：本例是青年男性患者，高血壓病史13年，有家族史、吸煙史、血脂升高，醫(yī)生給予了藥物治療，同日患者患者也戒煙，但患者還存在超重（BMI 26.4 kg/m2），血壓監(jiān)測(cè)不規(guī)律，未能定期隨診。來(lái)診時(shí)發(fā)現(xiàn)血壓仍高，上腹部B超提示脂肪肝，所幸其腎功能正常。該患者的就醫(yī)經(jīng)歷提示，如果患者能在社區(qū)堅(jiān)持連續(xù)性診療，根據(jù)國(guó)家社區(qū)高血壓患者管理規(guī)范對(duì)患者進(jìn)行綜合管理，將會(huì)有助于患者的疾病控制。
2. 發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀高尿酸血癥者，應(yīng)該積極査找高尿酸血癥的原因：對(duì)血尿酸升高的患者，需通過(guò)問(wèn)診和隨診了解患者存在的與血尿酸升高相關(guān)的因素（表1）。2007年，患者體檢發(fā)現(xiàn)血尿酸升高，盡管不知此前的血尿酸水平，也不知其高尿酸狀態(tài)已發(fā)生多久，但如果認(rèn)真關(guān)注其生活方式，少食或不食紅肉、動(dòng)物內(nèi)臟，教育患者控制體重（超重，中心性肥胖）等，或許可以通過(guò)生活方式調(diào)整觀察到血尿酸降低的變化。然而，由于缺乏完善的家庭醫(yī)生服務(wù)機(jī)制，患者在體檢機(jī)構(gòu)完成體檢后，仍未獲得較好的綜合管理與指導(dǎo)。
表1高尿酸血癥患者問(wèn)診與隨診要點(diǎn)
3. 對(duì)無(wú)癥狀高尿酸血癥患者，醫(yī)生應(yīng)與患者討論治療的選擇：2年后，患者再度體檢發(fā)現(xiàn)血尿酸升高，專科醫(yī)生給予了促排泄的降尿酸藥物苯溴馬隆治療。患者服藥后2個(gè)月，血尿酸由656μmol/L降至210μmol /L。但患者出現(xiàn)了第一次的急性痛風(fēng)發(fā)作，表現(xiàn)為MTP1的急性炎癥。由此發(fā)現(xiàn)，專科醫(yī)生只針對(duì)患者的血生化異常給予了相應(yīng)的藥物治療，未能具體指導(dǎo)患者改變生活方式，同時(shí)，醫(yī)生對(duì)患者在降尿酸過(guò)程中可能誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作認(rèn)識(shí)不足，當(dāng)患者首次急性痛風(fēng)發(fā)作后，患者對(duì)降尿酸治療表現(xiàn)出不理解和抵觸，甚至對(duì)醫(yī)生的行為表示懷疑。因此，醫(yī)生在與高尿酸血癥患者討論藥物治療時(shí)更應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：
（1）痛風(fēng)的降尿酸治療指征：在既往的痛風(fēng)診治指南中指出，痛風(fēng)患者如果年發(fā)作次數(shù)≥2次，合并有痛風(fēng)石或腎結(jié)石時(shí)即應(yīng)給予降尿酸藥物治療。最新的指南更加關(guān)注腎功能不全對(duì)血尿酸的負(fù)面影響，強(qiáng)調(diào)腎功能2級(jí)以上者亦應(yīng)接受降尿酸治療。
（2）預(yù)防急性痛風(fēng)發(fā)作：指南中早已提到降尿酸治療過(guò)程中要注意預(yù)防急性痛風(fēng)發(fā)作，這會(huì)影響患者對(duì)治療的依從性，并建議可以使用非留體消炎藥或秋水仙堿治療，減少痛風(fēng)的發(fā)作。而在2012年新版美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦的痛風(fēng)管理指南中特別指出，醫(yī)生應(yīng)從低劑量降尿酸藥物開(kāi)始治療，升梯度遞增藥物劑量能有效減少急性痛風(fēng)發(fā)作。但對(duì)無(wú)痛風(fēng)癥狀的高尿酸血癥患者，尚無(wú)明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)藥物治療。
（3）醫(yī)患溝通達(dá)成共識(shí)：我國(guó)臺(tái)灣痛風(fēng)與高尿酸血癥2013診治指引（圖1）更為實(shí)用地指導(dǎo)社區(qū)醫(yī)生對(duì)無(wú)癥狀的高尿酸血癥患者要給予生活方式的指導(dǎo)和飲食管理，并與患者討論是否愿意接受降尿酸治療，有助于促進(jìn)醫(yī)患間的相互理解、達(dá)成共識(shí)，可以增加患者的依從性。而近兩年來(lái)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)推薦的“心血管疾病合并無(wú)癥狀高尿酸血癥診治建議中國(guó)專家共識(shí)（第二版）”和中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)推薦的“高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國(guó)專家共識(shí)”均提出應(yīng)根據(jù)尿酸水平分層，結(jié)合是否具有心血管或糖尿病高危因素，指導(dǎo)無(wú)癥狀高尿酸血癥的管理。但這樣的治療策略是否可以阻止高尿酸血癥患者的心血管疾病或糖尿病的發(fā)生，以及藥物治療的獲益/風(fēng)險(xiǎn)、藥物治療成本效益尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
圖1 我國(guó)臺(tái)灣痛風(fēng)與高尿酸血癥2013診治指引
（4）轉(zhuǎn)診：雖然醫(yī)生在臨床實(shí)踐中可能從各種渠道了解到某種藥物療效有良好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，可以有效地降低血尿酸水平，但循證醫(yī)學(xué)的精髓不僅僅是來(lái)自RCT的臨床研究證據(jù)，更要考慮到患者的意愿和社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況。在當(dāng)下條件下，對(duì)無(wú)癥狀的癥患者治療的和藥物選擇尚有爭(zhēng)議，社區(qū)醫(yī)生可以通過(guò)轉(zhuǎn)診專科醫(yī)生來(lái)決定藥物治療。
患者2周后關(guān)節(jié)癥狀完全緩解，停用秋水仙堿。2012年1月12日復(fù)查血尿酸380μmol/L。筆者與患者討論下一步治療計(jì)劃時(shí)，患者表示愿意先行生活方式改變和飲食管理。在2012年度，患者飲食控制（不食肉和動(dòng)物內(nèi)臟等）后血尿酸水平波動(dòng)在322~442 μmol/L。期間患者放松飲食后血尿酸升至530 μmol/L，無(wú)痛風(fēng)急性發(fā)作。患者體重未見(jiàn)明顯變化。加用非諾貝特降血脂效果不佳改阿托伐他汀后血脂正常。調(diào)整降壓藥物服用纈沙坦和倍他樂(lè)克各一片可有效控制血壓在120/80 mmHg左右。至2012年底，患者認(rèn)為飲食控制難以堅(jiān)持，希望加用降尿酸治療。測(cè)24h尿酸排泄分?jǐn)?shù)3.69%，與患者討論后再次應(yīng)用苯溴馬隆，從每曰25 mg起始，同時(shí)堅(jiān)持服用NaHCO30.5g、3次/d，日飲水量＞2L。患者血尿酸控制在310~395 μmol/L，未發(fā)生急性痛風(fēng)發(fā)作。
4. 降尿酸藥物的選用：在最新版的美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟推薦的痛風(fēng)及高尿酸血癥管理指南中指出，藥物和新藥非他布司作為降尿酸的一線用藥，如果不能有效地將血尿酸降至360μmol/L（稱為達(dá)標(biāo)治療，treat to target，T2T；如果有明確痛風(fēng)石者，建議降至300 μmol/L），可聯(lián)合促排泄尿酸藥物。在歐美國(guó)家，促排泄藥物為丙磺舒，而無(wú)苯溴馬隆，我國(guó)僅有苯溴馬隆。別嘌醇作為一個(gè)經(jīng)典的抑制尿酸生成藥物，有較好的降尿酸效果，但因其不良反應(yīng)中有導(dǎo)致皮疹，嚴(yán)重者可引起致死性超敏反應(yīng)。在與患者討論時(shí)，患者顧忌藥物的不良反應(yīng)（當(dāng)時(shí)，新藥非布司他尚未在中國(guó)上市），既往曾用過(guò)苯溴馬隆，可降低尿酸水平，且其腎功能正常、無(wú)腎結(jié)石等藥物使用的禁忌證，因此采用從小劑量苯溴馬隆開(kāi)始，同時(shí)堿化尿液并加強(qiáng)水化。患者血尿酸水平得以有效控制在目標(biāo)水平。
患者改為半年來(lái)院隨診一次，期間堅(jiān)持服用降壓、降脂藥物，監(jiān)測(cè)血壓、血脂、血糖正常。服用苯溴馬隆25~50 mg/d；尿常規(guī)：尿pH值6.5，蛋白陰性；血尿酸水平基本正常。2013年3月體重81 kg，腹圍94 cm。囑患者嚴(yán)格控制飲食，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)。2014年4月隨診時(shí)自我報(bào)告一切均好。服用苯溴馬隆12.5~25mg/d，血尿酸310μmol/L。患者訴自己仍堅(jiān)持飲食控制，偶食肉，堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)，跑步2km/次，每周2次。體重下降1kg/年。鼓勵(lì)繼續(xù)堅(jiān)持飲食管理和生活方式調(diào)整，血壓120/80mmHg，體重80kg，腹圍2450px；未及痛風(fēng)石；心、肺、腹未見(jiàn)異常；外周關(guān)節(jié)無(wú)異常。建議加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，進(jìn)一步減輕體重、減小腹圍，患者訴近期運(yùn)動(dòng)后有輕微心悸、乏力。
5. 血尿酸水平控制正常也要警惕代謝紊亂的悄然進(jìn)行：患者進(jìn)行相應(yīng)的藥物治療，有效地控制了血壓、血脂，血尿酸水平達(dá)標(biāo)。定期監(jiān)測(cè)未發(fā)現(xiàn)有藥物不良反應(yīng)。但患者年輕，無(wú)急性痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作，也未有明顯腎臟損害的臨床證據(jù)，醫(yī)生要考慮患者長(zhǎng)期治療策略。盡管患者訴自己堅(jiān)持飲食管理和運(yùn)動(dòng)，但患者的體重未減，反有輕度增加，因此醫(yī)生建議患者加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，希望進(jìn)一步減輕體重和減小腹圍。此時(shí)患者告知，近期運(yùn)動(dòng)后有輕微的心悸、乏力，醫(yī)生判斷似有低血糖反應(yīng)，但患者的空腹血糖正常。美國(guó)的第三次（1988~1994年）全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)査對(duì)8669例年齡≥20歲的人群分析顯示，隨著血尿酸水平升高，代謝綜合征發(fā)生率明顯增加。另有作者對(duì)6339例（男2026例，女4313例）健康體檢人群觀察顯示，血尿酸水平不僅與胰島素抵抗指數(shù)存在顯著相關(guān)（P<0.0001），同時(shí)隨血尿酸升高，代謝綜合征的發(fā)生率也增加。本例患者是因?yàn)轱嬍彻芾黼y以堅(jiān)持、加之有高血壓、高血脂合并癥，開(kāi)始使用促排泄降尿酸藥物，在治療一年以來(lái)，雖然血尿酸水平達(dá)標(biāo)，但患者的體重輕度上漲，腹圍增加，是否存在發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，即出現(xiàn)胰島素抵抗？
患者再次接受了空腹血糖和胰島素的檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，空腹血糖正常，但空腹胰島素水平升高34.34 μIU/ml（此前每半年檢測(cè)結(jié)果為17.62~18.96 μIU/ml ）。2014年6月遂請(qǐng)內(nèi)分科會(huì)診，復(fù)查患者的空腹血糖和胰島素水平正常，為排除胰島素抵抗的可能，遂行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（0GTT）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的空腹血糖和胰島素水平正常，糖負(fù)荷后2h血糖正常，但胰島素的高峰出現(xiàn)在糖負(fù)荷后120 min（正常應(yīng)在30~60 min出現(xiàn)）。而且，胰島素水平較基線水平升高了10倍以上。提示患者存在胰島素抵抗的可能。安慰患者，并囑患者嚴(yán)格飲食控制，限糖，堅(jiān)持每天運(yùn)動(dòng)30 min以上，3個(gè)月后隨診，觀察體重、腹圍變化，必要時(shí)復(fù)査0GTT。目前患者尚未來(lái)診。
6. 單純促進(jìn)排泄降低血尿酸水平是否真能阻斷代謝疾病的進(jìn)展：一項(xiàng)對(duì)2951例高尿酸血癥患者隨訪6~7年的研究表明，基線血尿酸＞398 μmol/L者遠(yuǎn)期糖耐量異常和2型糖尿病的發(fā)病危險(xiǎn)較<280 μmol/L者增加78%。單純通過(guò)促進(jìn)排泄降低血尿酸水平是否真的可以有效阻斷高尿酸血癥患者發(fā)生糖耐量異常、降低2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？最新版的歐美有關(guān)痛風(fēng)和高尿酸血癥的指南一直推薦，抑制尿酸生成的藥物應(yīng)作為治療的一線藥物。本例患者在2年前選用的是促尿酸排泄藥物，根據(jù)前述我國(guó)高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的共識(shí)也均推薦選用該藥物。但從本例患者近2年的藥物治療發(fā)現(xiàn)，單純通過(guò)促進(jìn)尿酸排泄降低尿酸水平，而不是有效地抑制尿酸形成，并未改變患者由于代謝紊亂（肥胖）造成的代謝異常，值得社區(qū)醫(yī)生和專科醫(yī)生在隨診患者時(shí)加以關(guān)注，通過(guò)密切隨診，關(guān)注患者有效的生活方式改變，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，注重患者早期不典型的臨床變化（本例患者運(yùn)動(dòng)后新出現(xiàn)的心悸、乏力），必要時(shí)轉(zhuǎn)診至內(nèi)分泌專科醫(yī)生檢測(cè)血胰島素水平或行OGTT，可以早期發(fā)現(xiàn)糖代謝紊亂，并及時(shí)給予更為有針對(duì)性的非藥物治療指導(dǎo)。同時(shí)也可以提高患者對(duì)非藥物治療（飲食和生活方式）的依從性。
7. 隨診，即連續(xù)性管理對(duì)慢性患者至關(guān)重要：結(jié)合本例患者4年在綜合醫(yī)院專科門(mén)診診治的經(jīng)歷，筆者深切體會(huì)到，定期隨診對(duì)慢性病患者的有效管理至關(guān)重要。本例患者在綜合醫(yī)院專科門(mén)診的隨診相當(dāng)規(guī)律，在第一年的隨診中，由于隨診密切（3個(gè)月1次），患者的體重控制相對(duì)穩(wěn)定，血尿酸水平基本控制在正常范圍。隨著藥物治療對(duì)血尿酸水平的有效控制，患者在綜合醫(yī)院專科門(mén)診的隨訪間隔延長(zhǎng)，患者飲食管理和生活方式改變未能真正有效地堅(jiān)持。如果患者能回到社區(qū)門(mén)診或在其家庭醫(yī)生指導(dǎo)下隨診，進(jìn)行藥物療效和不良反應(yīng)監(jiān)控，社區(qū)醫(yī)生對(duì)其進(jìn)行非藥物治療的督導(dǎo)，專科醫(yī)生與社區(qū)醫(yī)生聯(lián)手合作，就可以最大程度地為其提供最有效的綜合管理服務(wù)。其次，在患者的診療過(guò)程中，醫(yī)患溝通達(dá)成共識(shí)可提高治療依從性。因此加強(qiáng)專科醫(yī)生和社區(qū)醫(yī)生的聯(lián)絡(luò)，通過(guò)交流達(dá)成合作的連續(xù)性和有效性，既可以合理地利用醫(yī)療資源，也可以更好地為慢性病患者服務(wù)。只有社區(qū)醫(yī)生和專科醫(yī)生加強(qiáng)合作，才能共同管理好身邊的高尿酸血癥患者。
（來(lái)源：2015年1月第54卷第1期）
原文地址：
關(guān)愛(ài)高尿酸血癥患友，你我手牽手
