（四）前列腺癌近距離照射治療
1．概述 近距離照射治療（brachytherapy）包括腔內照射、組織間照射等，是將放射源密封后直接放入人體的天然腔內或放入被治療的組織內進行照射。前列腺癌近距離照射治療包括短暫插植治療和永久粒子種植治療。后者也即放射性粒子的組織間種植治療，相對比較常用，其目的在于通過三維治療計劃系統(tǒng)的準確定位，將放射性粒子植入前列腺內，提高前列腺的局部劑量，而減少直腸和膀胱的放射劑量[121-126]。
永久粒子種植治療常用125碘(125I)和103鈀(103Pd)，半衰期分別為60天和17天。短暫插植治療常用 192銥（192Ir）。
2．適應證 推薦參考美國近距離照射治療協(xié)會(American Brachytherapy Society, ABS)標準[127] 。
（1）同時符合以下3個條件為單純近距離照射治療的適應證：
① 臨床分期為T1～T2a 期；
② Gleason分級為2～6；
③ PSA＜10ng/ml。
（2）符合以下任一條件為近距離照射治療聯(lián)合外放療的適應證：
① 臨床分期為T2b、T2c；
② Gleason 分級8～10；
③ PSA＞20ng/ml；
④ 周圍神經受侵；
⑤ 多點活檢病理結果陽性；
⑥ 雙側活檢病理結果陽性；
⑦ MRI檢查明確有前列腺包膜外侵犯。
多數學者建議先行外放療再行近距離照射治療以減少放療并發(fā)癥[124] 。
（3）Gleason 評分為7或PSA為10~20ng/ml者則要根據具體情況決定是否聯(lián)合外放療。
多數學者建議先行外放療再行近距離治療以減少放療并發(fā)癥[128]。有研究報道對T1-2N0M0期前列腺癌患者，近距離治療、外放療及近距離治療/外放療聯(lián)合治療的5年生化復發(fā)率相同，從這點講聯(lián)合治療并無明顯的優(yōu)勢[129]。
(4)近距離治療(或聯(lián)合外放療)聯(lián)合內分泌治療的適應證：前列腺體積>60ml，可行新輔助內分泌治療使前列腺縮小。就療效而言，對于低危前列腺癌患者，（新）輔助內分泌治療并無明顯益處[130]；但對于中、高危前列腺癌，（新）輔助內分泌治療可能使患者受益[131]。
3．禁忌證
（1）絕對禁忌證：
① 預計生存期少于5年；
② TURP后缺損較大或預后不佳；
③ 一般情況差；
④ 有遠處轉移。
（2）相對禁忌證：
① 腺體大于60ml；
② 既往有TURP史；
③ 中葉突出；
④ 嚴重
糖尿病；
⑤ 多次盆腔放療及手術史。
每個患者行粒子種植后都應進行劑量學評估，通常用CT進行評估。粒子種植后過早進行CT檢查會由于前列腺水腫和出血而顯示前列腺體積增大，此時做出的劑量評估會低估前列腺所受劑量。因此，建議種植后4周行劑量評估最合適[132-133] 。如果發(fā)現有低劑量區(qū)，則應及時作粒子的補充再植；如果發(fā)現大范圍的低劑量區(qū)，則可以考慮行外放療。
4．技術和標準 對單純近距離照射治療的患者，125I的處方劑量為144Gy, 103Pd為115~120Gy；聯(lián)合外放療者，外放療的劑量為40~50Gy, 而125I和103Pd的照射劑量分別調整為100~110Gy和80~90Gy。
行粒子種植治療的所有患者在種植前均應制定治療計劃，根據三維治療計劃系統(tǒng)給出預期的劑量分布。通常先用經直腸超聲（TRUS）確定前列腺體積，再根據TRUS所描繪的前列腺輪廓和橫斷面來制定治療計劃，包括種植針的位置、粒子的數量和活度。術中應再次利用TRUS作計劃，根據劑量分布曲線圖放置粒子，同時在粒子種植過程中也應利用經直腸實時超聲來指導操作，隨時調整因植入針的偏差而帶來的劑量分布的改變[134-135]。需要指出的是，前列腺靶區(qū)處方劑量所覆蓋的范圍應包括前列腺及其周邊3~8mm的范圍。因此前列腺靶區(qū)大約是實際前列腺體積的1.75倍[136-137] 。
5．并發(fā)癥 并發(fā)癥包括短期并發(fā)癥和長期并發(fā)癥。通常將1年內發(fā)生的并發(fā)癥定義為短期并發(fā)癥，而將1年以后發(fā)生的并發(fā)癥定義為長期并發(fā)癥[138]。這些并發(fā)癥主要涉及尿路、直腸和性功能等方面。
短期并發(fā)癥：尿頻、尿急及尿痛等尿路刺激癥狀，排尿困難和夜尿增多[139 -140] 。大便次數增多及里急后重等直腸刺激癥狀、直
腸炎（輕度便血、腸潰瘍甚至前列腺直腸瘺）等[141-144]。
長期并發(fā)癥以慢性尿潴留、尿道狹窄、尿失禁為常見。
總之，前列腺癌近距離照射治療是繼前列腺癌根治術及外放療外的又一種有望根治局限性前列腺癌的方法，療效肯定、創(chuàng)傷小，尤其適合于不能耐受前列腺癌根治術的高齡前列腺癌患者。
（五）試驗性前列腺癌局部治療
前列腺癌的局部治療，除根治性前列腺癌手術、放射線外照射以及近距離照射治療等成熟的方法外，還包括前列腺癌的冷凍治療 (cryo-surgical ablation of the prostate，CSAP)、高能聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound，HIFU)和組織內腫瘤射頻消融（radiofrequency interstitial tumour ablation，RITA)等試驗性局部治療（experimental local treatment）。和前列腺根治性切除術和根治性放射治療相比較，這些試驗性局部治療方式對臨床局限性前列腺癌的治療效果還需要更多的長期臨床研究加以評估和提高[145-146]。在此僅作介紹，供臨床參考。
1．前列腺癌的冷凍治療(CSAP) CSAP被認為是治療臨床局限性前列腺癌可以考慮的選擇。與放療相比較，其優(yōu)點是無放射性危險、直腸損傷率較低。盡管早期文獻報道治療后排尿功能障礙和陽痿的發(fā)生率較高[147]，但隨著技術和經驗的不斷改進，CSAP并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低[148-149]。
(1)CSAP適應證[150-151]
1) 局限性前列腺癌：①預期壽命<10年的局限性前列腺癌患者，或由于其他原因不適合行外科手術治療的局限性前列腺癌患者。②血清PSA <20 ng/ml。③Gleason評分<7。④前列腺體積≤ 40 ml（以保證有效的冷凍范圍）。如前列腺體積＞40 ml，先行新輔助內分泌治療使腺體縮小。
2) 姑息性局部治療及挽救性局部治療：CSAP可用于已發(fā)生轉移的前列腺癌患者的姑息性局部治療，以控制局部腫瘤的發(fā)展，緩解由其引起的癥狀[152]。也可用于前列腺癌放療后局部復發(fā)的挽救性治療[153]。
(2)CSAP的并發(fā)癥：CSAP的常見并發(fā)癥包括勃起功能障礙、組織脫落、尿失禁、盆腔疼痛、尿潴留、直腸瘺、膀胱出口梗阻等[154-156] 。
2．前列腺癌的高能聚焦超聲 (HIFU) 治療 HIFU是利用壓電晶體或聲透鏡等超聲發(fā)生器，體外發(fā)射高能超聲波，并在體內將超聲波能量聚焦在選定的臟器組織區(qū)域內[157]。近期文獻報道HIFU對局限前列腺癌有較好的控制率，多用于年齡較大、預期壽命小于10年的局限前列腺癌[158-168]。
HIFU 的并發(fā)癥包括尿潴留、尿失禁、勃起功能障礙等。
3．組織內腫瘤射頻消融(RITA) RITA是將針狀電極直接刺入腫瘤部位，通過射頻消融儀測控單元和計算機控制，將大功率射頻能量通過消融電極傳送到腫瘤組織內，利用腫瘤組織中的導電離子和極化分子按射頻交變電流的方向作快速變化，使腫瘤組織本身產生摩擦熱。當溫度達到60℃以上時，腫瘤組織產生不可逆的凝固性壞死，以達到治療目的。
到目前為止，僅有小樣本的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗探討了RITA治療前列腺癌的可行性和安全性[169-172]，初步的結果顯示對前列腺癌有治療作用。
（六）前列腺癌內分泌治療
早在1941年，Huggins和Hodges發(fā)現了手術去勢和雌激素可延緩轉移性前列腺癌的進展，并首次證實了前列腺癌對雄激素去除的反應性。前列腺細胞在無雄激素刺激的狀況下將會發(fā)生凋亡。任何抑制雄激素活性的治療均可被稱為雄激素去除治療。雄激素去除主要通過以下策略：① 抑制睪酮分泌：手術去勢或藥物去勢（黃體生成素釋放激素類似物，LHRH-A）；② 阻斷雄激素與受體結合：應用抗雄激素藥物競爭性阻斷雄激素與前列腺細胞上雄激素受體的結合。兩者聯(lián)合應用可達到最大限度雄激素阻斷的目的。其他策略包括抑制腎上腺來源雄激素的合成，以及抑制睪酮轉化為雙氫睪酮等。
內分泌治療的目的是降低體內雄激素濃度、抑制腎上腺來源雄激素的合成、抑制睪酮轉化為雙氫睪酮或阻斷雄激素與其受體的結合，以抑制或控制前列腺癌細胞的生長。
內分泌治療的方法包括去勢和抗雄（阻斷雄激素與其受體的結合）治療。內分泌治療方案：①單純去勢（手術或藥物去勢）；②最大限度雄激素阻斷；③間歇內分泌治療；④根治性治療前新輔助內分泌治療；⑤輔助內分泌治療等。
1．適應證[173]
(1) 轉移前列腺癌，包括N1和M1期（去勢、最大限度雄激素阻斷、間歇內分泌治療）。
(2) 局限早期前列腺癌或局部進展前列腺癌，無法行根治性前列腺切除術或放射治療（去勢、最大限度雄激素阻斷、間歇內分泌治療）。
(3) 根治性前列腺切除術或根治性放療前的新輔助內分泌治療（去勢、最大限度雄激素阻斷）。
(4) 配合放射治療的輔助內分泌治療（去勢、最大限度雄激素阻斷）。
(5) 治愈性治療后局部復發(fā)，但無法再行局部治療（去勢、最大限度雄激素阻斷、間歇內分泌治療）。
(6) 治愈性治療后遠處轉移（去勢、最大限度雄激素阻斷、間歇內分泌治療）。
(7) 雄激素非依賴期的雄激素持續(xù)抑制（去勢）。
2．去勢治療(castration)
(1) 手術去勢：手術去勢可使睪酮迅速且持續(xù)下降至極低水平（去勢水平）。主要的不良反應是對患者的心理影響。因為手術去勢可能會造成患者心理問題和治療中無法靈活調節(jié)方案等問題，有條件的因該首先考慮藥物去勢。
(2) 藥物去勢：黃體生成素釋放激素類似物（LHRH-a）是人工合成的黃體生成素釋放激素，已上市的制品有：亮丙瑞林（leuprorelin）、戈舍瑞林（goserelin）、曲普瑞林（triptorelin）。緩釋劑型為1、2、3或6個月注射一次。在注射LHRH-a后，睪酮水平逐漸升高，在1周時達到最高點（睪酮一過性升高），然后逐漸下降，至3~4周時可達到去勢水平[174]，但有10％的LHRH-a治療患者睪酮不能達到去勢水平[175]。LHRH-a已成為雄激素去除的標準治療方法之一。
由于初次注射LHRH-a時有睪酮一過性升高，故應在注射前2周或當日開始, 給予抗雄激素藥物至注射后2周，以對抗睪酮一過性升高所導致的病情加劇（flare-up）[176]。對于已有骨轉移脊髓壓迫的患者，應慎用LHRH-a，可選擇迅速降低睪酮水平的手術去勢。
(3) 雌激素：雌激素作用于前列腺的機制包括：抑制LHRH的分泌，抑制雄激素活性，直接抑制睪丸Leydig細胞功能，以及對前列腺細胞的直接毒性[177]。
最常見的雌激素是己烯雌酚，可以達到與去勢相同的效果，但心血管方面的不良反應發(fā)生率較高[178]，因此，在應用時應慎重。
手術去勢、藥物去勢或雌激素這三種治療方式的患者腫瘤相關的生存率、無進展生存率基本相同。
3.單一抗雄激素治療（Antiandrogen Monotherapy，AAM）
（1）目的：單一應用較高劑量的雄激素受體拮抗劑，抑制雄激素對前列腺癌的刺激作用及雄激素依賴的前列腺癌細胞的生長，而且?guī)缀醪挥绊懟颊哐宀G酮和黃體生成素的水平。
（2）適應癥：適合于治療局部晚期，無遠處轉移的前列腺癌患者，即T3～4NxM0期[179]。
（3）方法：推薦應用非類固醇類抗雄激素藥物，如比卡魯胺150mg口服每日一次[180]。
（4）結果：與藥物或手術去勢相比，總生存期無顯著差異；服藥期間，患者的性能力和體能均明顯提高，心血管疾病和
骨質疏松發(fā)生率降低[180]。
4．最大限度雄激素阻斷（maximal androgen blockade, MAB）
(1)目的：同時去除或阻斷睪丸來源和腎上腺來源的雄激素。
(2)方法：常用的方法為去勢加抗雄激素藥物。抗雄激素藥物主要有兩大類：一類是類固醇類藥物，其代表為醋酸甲地孕酮；另一類是非類固醇類藥物，主要有比卡魯胺(bicalutamide)和氟他胺(flutamide)。
(3)結果：合用非類固醇類抗雄激素藥物的MAB與單純去勢相比可延長總生存期3~6個月，平均5年生存率提高2.9%[181]，對于局限性前列腺癌，應用MAB治療時間越長，PSA復發(fā)率越低[182]。而合用比卡魯胺的MAB治療相對于單獨去勢可使死亡風險降低20％, 并可相應延長無進展生存期[183]。
5．根治術前新輔助內分泌治療(neoadjuvant hormornal therapy, NHT)
(1)目的：在根治性前列腺切除術前，對前列腺癌患者進行一定時間的內分泌治療，以縮小腫瘤體積、降低臨床分期、降低前列腺切緣腫瘤陽性率，進而提高生存率。
(2)適應證：適合于 T2、T3a期。
(3)方法：采用LHRH-a聯(lián)合抗雄激素藥物的MAB方法，也可單用LHRH-a或抗雄激素藥物，但MAB方法療效更為可靠。新輔助治療時間為 3～9個月。
(4)結果：新輔助治療可能降低腫瘤臨床分期[184]，可以降低手術切緣陽性率[185-189]和淋巴結浸潤率[190]，降低局部復發(fā)率[，長于3個月的治療可以延長無PSA復發(fā)的存活期[191]，而對總存活期無明顯改善。
6．間歇內分泌治療（intermittent hormonal therapy, IHT） 在雄激素缺如或低水平狀態(tài)下，能夠存活的前列腺癌細胞通過補充的雄激素獲得抗凋亡潛能而繼續(xù)生長，從而延長腫瘤進展到激素非依賴期的時間[192]。IHT的優(yōu)點包括提高患者生活質量，降低治療成本，可能延長腫瘤對雄激素依賴的時間，與傳統(tǒng)內分泌治療相比可能有生存優(yōu)勢 [193]。IHT的臨床研究表明在治療間歇期患者生活質量明顯提高（如：性欲恢復等）。可使腫瘤細胞對雄激素依賴時間延長，而對病變進展或生存時間無大的負面影響。IHT更適于局限性病灶及經過治療后局部復發(fā)者[194-200]。
(1)IHT的治療模式：多采用MAB方法，也可用藥物去勢(LHRH-a)，如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林，或醋酸環(huán)丙孕酮(CPA)[ 194-200]。
(2)IHT的停止治療標準：各家報道不一，國內推薦停藥標準為PSA≤0.2ng/ml后, 持續(xù)3~6個月[200]。
(3)間歇治療后重新開始治療的標準：報道不一，仍未能達成統(tǒng)一標準。不同文獻報道的重新開始治療的標準如下：PSA>4ng/ml后；PSA升至10~20ng/ml時；PSA>20ng/ml后；；PSA升至治療前水平的1/2；；目前國內推薦當PSA>4ng/ml后開始新一輪治療[200]。.
(4)IHT適應證：局限前列腺癌，無法行根治性手術或放療；局部晚期患者（T3～T4期）；轉移前列腺癌；根治術后病理切緣陽性；根治術或局部放療后復發(fā)。對內分泌治療敏感的，內分泌治療一定時間后PSA降低能達停藥標準者。
(5)IHT的意義及潛在風險：
1）治療的意義：可能保持前列腺癌細胞的激素依賴性，延緩前列腺癌細胞進展到非激素依賴性的進程，從而可能延長患者的生存期。
2）治療潛在的風險：是否可加速雄激素依賴性向非激素依賴性的發(fā)展；在治療的間歇期腫瘤是否會進展[200-201]。
7．
前列腺癌的輔助內分泌治療(adjuvant hormonal therapy, AHT) AHT是指前列腺癌根治性切除術后或根治性放療后[202]，輔以內分泌治療。目的是治療切緣殘余病灶、殘余的陽性淋巴結、微小轉移病灶，提高長期存活率。
(1)適應證：①根治術后病理切緣陽性；② 術后病理淋巴結陽性(pN+)；③ 術后病理證實為T3期(pT3)或≤T2期但伴高危因素(Gleason＞7，PSA＞20ng/ml)[203-204]；④ 局限性前列腺癌若伴有以下高危因素(Gleason＞7，PSA＞20ng/ml)，在根治性放療后可進行AHT；⑤ 局部晚期的前列腺癌放療后可進行AHT。
(2)方式：① 最大限度雄激素阻斷（MAB）；② 藥物或手術去勢；③ 抗雄激素治療（anti-androgens）：包括甾體類和非甾體類[204-207]。
(3)時機：多數主張術后或放療后即刻開始待 [208-211]。
總之，AHT治療主要針對切緣陽性，pT3，pN+及≤pT2期伴高危因素的患者，多數文獻報道能延緩疾病進展，但能否提高患者的生存率尚無一致結論。治療時機及時限的選擇應綜合考慮患者的病理分期、治療副作用和費用等，目前尚無定論。
四、前列腺癌的隨訪
(一)前列腺癌治愈性治療后的隨訪
前列腺癌的治愈性治療(curative treatment)指根治性的前列腺切除術和放射治療，包括外照射或近距離照射治療，或者這些治療方法的聯(lián)合應用。
1、治愈性治療后隨訪的指標：
(1)、血清PSA水平的變化：監(jiān)測血清PSA水平的變化是前列腺癌隨訪的基本內容。
1)、根治性前列腺切除術后PSA的監(jiān)測：成功的根治性前列腺切除術三周后應該不能檢測到PSA。PSA持續(xù)升高說明體內有產生PSA的組織，也即殘留的前列腺癌病灶。在根治性前列腺切除術后，連續(xù)兩次血清PSA水平超過0.2ng/ml提示前列腺癌生化復發(fā)[212-214]。
因為PSA存在清除期，根治性前列腺切除術后第一次PSA檢查應該在術后6周至3個月之間，發(fā)現PSA升高時應該再次檢查以排除實驗室檢查的誤差，0.2~0.4 ng/ml之間的某個數值可能是最合適的生化復發(fā)標準，選擇較低的數值可以提高發(fā)現臨床復發(fā)的敏感度，但是較高的數值可以提高特異度。如將連續(xù)2次血清PSA水平≥0.4 ng/ml定義為生化復發(fā)，這個標準與臨床進展的相關性最好。
2)、放射治療后PSA的監(jiān)測：放療后腺體仍然存在，PSA水平下降緩慢[215]。放療后PSA最低值是生化治愈的標志，也是一個重要的預后判斷因素。總的來說這個值越低治愈率越高，一般認為在3-5年之內PSA水平最低值達到1ng/m1者的預后較好，放療后10年生存者中80％的PSA水平低于l ng/ml[216-218]。不論是否同時應用了內分泌治療，放療后PSA水平升高超過PSA最低值2 ng/mL或2 ng/mL以上時被認為有生化復發(fā)，生化復發(fā)的時間就是出現這種情況的時間。與舊的放療后生化復發(fā)標準相比，這個標準對于臨床復發(fā)的預測具有更高的敏感度和特異度，而且是遠隔轉移、病因特異性死亡率和總體死亡率的良好預測指標[219-221]。
以前的放療后生化復發(fā)標準需要追溯生化復發(fā)時間，造成Kaplan-Meier曲線出現早期下降和后期變平的偽象，而且它和臨床預后沒有密切聯(lián)系。由于在雄激素分泌恢復后有PSA 水平的自然升高，以前的標準會造成在這些病人中假性生化復發(fā)的增多，也不能解釋放療病人中常見的PSA反跳現象[9-11]。生化復發(fā)只是一個定義，并不意味著需要開始補救性治療，輔助性或補救性治療的應用應該根據病人的總體風險因素個體化，需要根據治療的益處和風險綜合判斷。
研究提示PSA動力學可能是重要的預后判斷指標。在根治性前列腺切除術和放射治療后PSA倍增時間(PSA doubling time，PSADT)短于3個月與前列腺癌特異性死亡率關系密切，對于這樣的病人可以考慮進行補救性內分泌治療[222]。對于內照射的病人，PSA倍增時間短于12個月的病人可能需要積極的補救性治療[223]。
(2)、直腸指檢（DRE）：DRE被用于判斷是否存在前列腺癌局部復發(fā)，在治愈性治療后如果前列腺區(qū)有新出現的結節(jié)時應該懷疑局部復發(fā)。在根治性前列腺切除術和根治性放射治療后不必進行常規(guī)DRE，只需規(guī)律檢測血清PSA判斷有無復發(fā)。如血清PSA升高需要進一步檢查，包括DRE。Gleason評分8~10分的腫瘤有時不分泌PSA，這樣的病人應該常規(guī)進行DRE，另外，對于不分泌PSA的腫瘤病人也應該進行DRE [224-225]。
(3)、經直腸超聲和活檢：檢查的目的是發(fā)現局部復發(fā)的組織學證據，前列腺活檢不作為常規(guī)的隨訪手段。放射治療后，如果不考慮補救性前列腺切除術和其他治療方法時不推薦進行前列腺活檢。如需活檢，應該在放射治療18個月以后進行[226]。生化復發(fā)者前列腺活檢陽性率為54%，DRE異常者前列腺活檢陽性率為78％[227-229]。根治術后如果PSA大于0.5ng/m1、DRE發(fā)現局部結節(jié)或經直腸超聲檢查發(fā)現局部低回聲病變時建議進行前列腺窩活檢[229]。
(4)、骨掃描與腹部CT/MRI及PET/CT掃描：生化復發(fā)并不意味著局部復發(fā)，一些病人可能存在遠隔轉移，為進一步進行挽救性局部治療，需要敏感的影像學方法檢測局部和遠隔病灶。活檢陰性不能排除局部復發(fā)，陽性活檢也不能排除轉移，活檢的意義仍不能確定[20]。這些檢查的目的是發(fā)現前列腺癌的轉移灶，對于沒有癥狀和無生化復發(fā)證據的病人不推薦作為常規(guī)的隨訪手段。MRI和PET/CT掃描在前列腺癌復發(fā)病灶的檢測中的作用越來越受到重視[230-233]。MRI，尤其是動態(tài)增強MRI，在PSA < 2 ng/ml的病人中能夠早期發(fā)現局部復發(fā)病灶，有助于選擇前列腺活檢的病人并提高敏感度、縮小放療的范圍，提高治療的耐受性。PET/CT掃描能夠發(fā)現局部和遠隔轉移，11C-膽堿PET/CT掃描敏感度最好。有骨骼癥狀的病人可以進行骨掃描檢查，不必考慮血清PSA水平。骨掃描可以用于PSA水平大于20ng/m1、PSADT小于6個月或PSA速率大于0.5ng/m1/月者[234-235]。
2．隨訪方案：
(1)、治愈性治療之后就是隨訪的開始，第一次隨訪主要檢查與治療相關的并發(fā)癥，如有無尿失禁、腸道癥狀以及性功能狀態(tài)等。可以根據腫瘤或病人的特點對隨訪方法做出相應修改，例如與高分化、局限在包膜內或手術標本內的前列腺癌病人相比，對于低分化、局部進展的腫瘤或手術切緣陽性的病人應該隨訪更加嚴密。
(2)、對于無癥狀的病人監(jiān)測：前列腺癌有關的臨床表現、血清PSA水平的檢測或及DRE為常規(guī)隨訪方法，在治療后前2年之內隨訪應該每3個月進行一次，2年后每6個月隨訪一次，5年后每年隨訪一次。必要是縮短隨訪間隔時間。
治愈性治療后隨訪指南見下表3：
表3 治愈性治療后隨訪
治療后每3個月進行PSA或及DRE檢查，2年后每6個月檢測，5年后每年進行檢測；無特殊癥狀的病人骨掃描與其它影像學檢查不推薦作為常規(guī)的隨訪手段。
→
如DRE陽性，血清PSA持續(xù)升高，行骨盆CT/MRI以及骨掃描；存在骨痛，不論PSA水平如何，應行骨掃描。放療后如行補救性根治術者應用經直腸超聲和活檢。
(二)前列腺癌內分泌治療后的隨訪
隨訪的目的在于根據疾病的不同階段，明確進一步治療的作用，以避免造成無用的檢查和超額經濟負擔。另一方面，如果疾病進展，能夠給予有效的治療方案，因此必須明確嚴格的隨訪方案。
1．內分泌治療后隨訪項目
(1)PSA檢查：根據治療前PSA水平和治療初期3～6個月PSA水平下降情況，判斷內分泌治療的敏感性和反應的持續(xù)時間[236]。文獻中對治療前PSA水平的預后判斷價值尚有爭議，因此不可以用于預測內分泌治療反應的持續(xù)時間[237]。
內分泌治療后3個月和6個月的PSA水平與預后相關。治療后3個月和6個月的PSA水平越低，可能對治療反應性持續(xù)時間更長。然而患病個體不同，這個標準并沒有絕對價值[238]。
內分泌治療的早期階段，應對患者進行有規(guī)律監(jiān)測。對于無癥狀患者進行規(guī)律的PSA監(jiān)控可以更早發(fā)現生化復發(fā)，如PSA水平升高通常早于臨床癥狀數月。然而必須強調PSA水平并非一個可靠的逃逸標記物，不可以單獨作為隨訪檢查。約15%～34%的患者發(fā)生臨床進展，其PSA水平可正常[239]。
(2)肌酐、血紅蛋白、肝功的監(jiān)測：在進展腫瘤中監(jiān)測肌酐是有價值的，因為可以發(fā)現上尿路梗阻。血紅蛋白、肝功的監(jiān)測也可以顯示疾病進展和內分泌治療的毒性。后者常導致治療的中斷（如非類固醇類抗雄激素藥物的肝毒性）[240]。
堿性磷酸酶及其骨特異性同工異構酶可以用于監(jiān)測M1b期患者。同PSA相比，這些標記物有不受內分泌治療的直接影響的優(yōu)點。內分泌治療可使血清堿性磷酸酶升高，這種情況下骨特異性堿性磷酸酶可能有幫助[241]。
(3)骨掃描、超聲和胸片：PSA正常的無癥狀患者不需要行骨掃描 [242]。對內分泌治療過程中出現PSA升高，骨痛等癥狀者應行骨掃描檢查。必要時行B超和胸片檢查。
（4）血清睪酮水平監(jiān)測：有文獻報道，少數患者應用LHRH類似物不能使血中睪酮降至手術趨勢水平。因此，接受藥物趨勢的患者，有必要進行定期的血液睪酮水平監(jiān)測。
（5）代謝并發(fā)癥監(jiān)測：去雄激素治療可以因為血中睪酮水平的顯著降低而引發(fā)一系列相應并發(fā)癥，包括：潮熱、性欲減退、勃起功能障礙、男性乳房發(fā)育和骨骼礦物質密度丟失。除此之外，血中睪酮水平降低還可以引起胰島素抵抗、動脈僵硬（Arterial stiffness）、
糖尿病和代謝綜合癥等發(fā)生率升高。
因此，建議對既往有心血管病史的年齡大于65歲的患者接受去雄激素治療前請心血管內科醫(yī)生給予評估；所有患者都應該在接受去雄激素治療開始、治療后每三個月進行
糖尿病篩查，可疑患者應進行糖耐量試驗，必要時請內分泌科醫(yī)師會診；對所有接受去雄激素治療的患者都應該進行生活及行為方式指導，比如：飲食、鍛煉、戒煙等。
2．隨訪時機 推薦在內分泌治療開始后每第3個月和第六個月進行初步隨訪評估。對于M0期患者中治療反應良好者，如癥狀改善，心理狀況良好，治療依從性好，PSA水平小于4ng/ml，可每6個月隨訪一次。對于M1期患者中治療反應良好者，如癥狀改善，心理狀況良好，治療依從性好，PSA水平小于4ng/ml，可每3~6個月隨訪一次。疾病進展時，隨訪間期應縮短，因為此時停止抗雄激素治療對患者有益。對于內分泌治療抵抗的患者，發(fā)生疾病進展、按標準治療無反應，可行個體化隨訪方案。
表4 內分泌治療隨訪指南：
前列腺癌內分泌治療隨訪指南
治療后每3個月進行PSA檢測，抗雄激素治療應注意肝功能情況，治療開始后前3個月應每月檢查肝功能，以后每3~6個月檢查一次。病情穩(wěn)定者不推薦行常規(guī)影像學檢查。
→
血清PSA持續(xù)升高，或者出現骨痛，需要行骨掃描。疾病進展時隨訪間期應更短。
五、前列腺癌治愈性治療后復發(fā)的診治
（一）根治術后復發(fā)的診治
臨床上有27%~53%接受了前列腺癌根治術的患者在術后10年內發(fā)生腫瘤局部復發(fā)或遠處轉移，有16％～35％的患者在治療5年內需要接受二線治療[243-245]。
1．根治術后生化復發(fā)（PSA復發(fā)）的定義 將血清PSA水平連續(xù)2次≥0.2ng/ml 定義為生化復發(fā)[246-247]（EAU）。
2．根治術后臨床復發(fā)的評估方法 對生化復發(fā)患者全面評估的目的是判斷患者是否已發(fā)生臨床復發(fā)，如已臨床復發(fā)則應判斷屬局部復發(fā)、區(qū)域淋巴結轉移還是遠處轉移。根據全面評估的結果選擇恰當的治療方案。
有助于鑒別局部復發(fā)和遠處轉移的重要因素包括：術后PSA升高的時機、PSA速度、PSA倍增時間（PSADT）、病理分期和Gleason評分。
檢腺癌接受二線治
前列腺癌根治術后在以下幾種情況時，僅為局部復發(fā)的可能性大于80%：術后3年才出現PSA上升；PSA速度>0.75ng/ml/年；PSADT≥11個月；Gleason評分≤6；病理分期≤p T3a[248-249]。
前列腺癌根治術后以下幾種情況時廣泛轉移的可能性大于80%：術后1年內即發(fā)生PSA上升；PSA速度<0.75ng/ml/年；PSADT4~6個月；Gleason評分8~10分；病理分期≥T3b[250-251]。
(1). 直腸指檢（DRE）：前列腺癌根治術后生化復發(fā)者，在PSA水平較低時DRE的意義較小 [252]。如果DRE發(fā)現異常硬結，則應進一步行經直腸超聲檢查及超聲引導下的穿刺活檢。
(2). 經直腸超聲檢查和活檢：經直腸超聲檢查及其引導下的穿刺活檢是臨床上常用的判斷前列腺癌根治術后前列腺窩局部是否復發(fā)的方法，活檢后明確局部復發(fā)的確切位置，有助于確定放射治療照射野 [253-254]。活檢時的PSA值與活檢的結果相關，PSA<0.5ng/ml的患者其活檢陽性率為28%，而PSA>2.0ng/ml的患者其活檢的陽性率為70%[255]。
(3). 骨掃描和CT： 對了解臨床復發(fā)，包括局部復發(fā)、淋巴結轉移和遠處轉移具有重要意義，尤其是在PSA>20ng/ml, PSA速度>20ng/ml/年時。直腸內線圈MRI對局部復發(fā)診斷的準確率達81％，有條件可選用。
3．根治術后復發(fā)的治療 對于根治術后生化復發(fā)患者的治療選擇目前還有一些爭議，可供選擇的方法包括觀察等待、挽救性放療、內分泌治療。對生化復發(fā)患者，無法明確有無臨床復發(fā)，通過上述預測腫瘤是局部復發(fā)還是廣泛轉移的方法綜合分析。局部復發(fā)可能性大者可選用觀察等待治療或挽救性放療，廣泛轉移可能性大者可選用內分泌治療。如果已明確臨床局部復發(fā)應選用挽救性放療或其它局部治療，如已臨床廣泛轉移則應采用內分泌治療[256-260]。
(1)觀察等待治療：適用于低危患者，PSA生化復發(fā)的早期。因為此類患者疾病發(fā)展很慢，從生化復發(fā)到臨床復發(fā)或轉移的中位時間為8年，從發(fā)生轉移到死亡的中位時間為5年[261]。
(2）挽救性放療：根治術后生化復發(fā)患者如排除了腫瘤的遠處轉移可給予挽救性放療。接受挽救性放療病人的條件包括：①預期壽命＞10年；②身體一般情況好；③僅生化復發(fā)，無臨床復發(fā)或轉移；或④臨床前列腺窩局部復發(fā)。局部復發(fā)的患者應在血清PSA水平≤1.5ng/ml時采用針對前列腺床的挽救性放療，總劑量達64~66Gy [262-263]。
(3)內分泌治療：生化復發(fā)且有很高的臨床廣泛轉移傾向的患者應盡早采用內分泌治療 [264]。如果患者已發(fā)生臨床轉移或根治術前PSA>20ng/ml、Gleason評分＞7、廣泛手術切緣陽性或腫瘤有包膜外侵犯，應盡早采用內分泌治療[265-266]。可采用最大限度雄激素阻斷、間歇性內分泌治療、單純去勢或抗雄激素藥物單藥治療[267-268]。
有關最大限度雄激素阻斷和間歇性內分泌治療方法參照內分泌治療。
（二）前列腺癌放射治療后復發(fā)的診治
1．前列腺癌放射治療后復發(fā)的概念 前列腺癌放射治療后復發(fā)包括生化復發(fā)、臨床局部復發(fā)和遠處轉移。生化復發(fā)是腫瘤進展發(fā)生臨床局部復發(fā)和遠處轉移的前兆。
(1)放療后生化復發(fā)（PSA復發(fā)）的定義：生化復發(fā)是指放療后PSA值降至最低點后的連續(xù)3次PSA升高，復發(fā)的確切時間是PSA最低值與第一次升高時間之間的中點[269]。新的定義為PSA值高于最低點2ng/ml時為生化復發(fā)（Roach M 3rd）[270]。
(2)放療后臨床復發(fā)的概念：放療后臨床復發(fā)，包括局部復發(fā)和遠處轉移。局部復發(fā)是指CT、MRI、骨掃描等影像學檢查排除淋巴結或遠處轉移，放療18個月后經過前列腺穿刺證實的前列腺癌復發(fā)，常伴PSA升高。遠處轉移是指影像學檢查發(fā)現遠處播散的證據。
2．放療后復發(fā)的治療 生化復發(fā)的患者通過恰當的診斷評估后，針對不同的患者選擇觀察等待、挽救性治療或內分泌治療。局部復發(fā)的患者一般選用挽救性質療，遠處轉移的患者則選用內分泌治療。
(1)觀察等待治療：適應于低危前列腺癌患者，在根治性放療后生化復發(fā)早期，且PSA上升緩慢者，可考慮采用觀察等待治療[271]。
(2)挽救性治療
1)挽救性前列腺癌根治術：適應于預期壽命＞10年、復發(fā)時臨床分期≤ T2期、活檢Gleason評分＜7分、挽救術前PSA＜10ng/ml的患者 [270-275]。由于放療引起的纖維化、粘連及組織平面的閉塞，挽救性前列腺癌根治手術難度較大。挽救性前列腺癌根治術是否行盆腔淋巴結清掃，目前無統(tǒng)一意見，但不少作者仍主張常規(guī)進行[276-278]。挽救性前列腺癌根治術的療效與切緣陽性率密切相關。有一項研究發(fā)現切緣陰性和陽性患者的5年生存率分別為95%和44%。另外，包膜外浸潤、淋巴結轉移和精囊侵犯者預后較差（70%~80% vs 40%~60%）[279-280]。
2)挽救性近距離放療：對于外放療后的局部復發(fā)，挽救性近距離放療的經驗不多。5年無生化復發(fā)率為34%～53%，局部腫瘤控制率接近98%，與目前其他挽救性治療的效果相近[281-282]。
3)挽救性冷凍治療：對放療后的局部復發(fā)，冷凍治療后活檢陽性率為14%～37%[283-288]。目前冷凍治療尚缺乏足夠的經驗，目前暫不作常規(guī)推薦。
4）挽救性高能超聲聚焦治療：是一種潛在有效的療法，但僅有小樣本和短期隨訪的結果，因此臨床療效還不確定[289]。
(3)內分泌治療
1)適應證：放療后遠處轉移；放療后臨床局部復發(fā)，但不適合或不愿意接受挽救性治療的患者。
2)內分泌治療的時機：相關證據表明，早期內分泌治療的效果優(yōu)于延遲內分泌治療[290-292]。
3)內分泌治療方式：去勢治療；抗雄激素藥物治療；最大限度雄激素阻斷治療；間歇性內分泌治療等[293-300]。
六、激素非依賴性前列腺癌治療
（一）激素非依賴性前列腺癌的定義
1．經過初次持續(xù)雄激素去除治療后病變復發(fā)、進展的前列腺癌，包括雄激素非依賴性前列腺癌（Androgen－independent Prostate Cancer, AIPC）和激素難治性前列腺癌 [301-302] （Hormone-Refractory Prostate Cancer, HRPC）。此類前列腺癌統(tǒng)稱為去勢抵抗性前列腺癌（Castrate-resistant Prostate Cancer,CRPC）。
內分泌治療是目前晚期前列腺癌的主要治療方法，大多數患者起初都對去勢（手術或藥物）或聯(lián)合雄激素阻斷治療有效，但經過中位時間14~30個月后，幾乎所有患者病變都將逐漸發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌，中位生存期小于20個月。有些患者對二線激素治療仍有效，稱為雄激素非依賴性前列腺癌，而對二線激素治療無效或二線激素治療過程中病變繼續(xù)發(fā)展的則稱為激素難治性性前列腺癌。
2．HRPC定義：應同時具備以下1）～4）[301-303]：
1). 血清睪酮達去勢水平（＜50ng/dl、1.7nmol/l）
2). 間隔兩周連續(xù)3次PSA升高，較基礎值升高50%以上
3). 抗雄激素撤退治療4周以上
4). 二線內分泌治療期間PSA進展
5). 骨或軟組織轉移病變有進展。
4. 推薦對療效的評估方法[304-306]
(1) PSA下降≥50％保持8周與較好的預后結果顯著相關
(2) 骨或軟組織轉移病灶是否有改變
(3) 臨床癥狀的改善
5. 去勢抵抗性前列腺癌的治療
（1）必須持續(xù)抑制睪酮水平[286]
對于去勢抵抗性前列腺癌，雄激素受體仍有活性，因此必須繼續(xù)雄激素抑制治療。采用藥物去勢的患者若血清睪酮未達去勢水平，則應行手術去勢或雌激素治療，使睪酮達去勢水平。
（2） 二線內分泌治療
1）加用抗雄激素藥物
對于采用單一去勢（手術或藥物）治療的患者，加用抗雄藥物（比卡魯胺或氟他胺），約有60％～80％的患者PSA下降>50％，平均有效時間為4～6個月[307]。
2）停用抗雄激素藥物
對于采用聯(lián)合雄激素阻斷治療的患者，推薦停用抗雄藥物，停用比卡魯胺或氟他胺4～6周后，約1/3的患者出現“抗雄激素撤除綜合征”，PSA下降>50％平均有效4個月[308]。
3）抗雄激素藥物互換：比卡魯胺與氟他胺相互替換，少數患者仍能獲益[309]。
4）腎上腺雄激素抑制劑：如酮康唑，氨基苯乙哌啶酮，皮質激素（氫化可的松、強的松、地塞米松）。
5）低劑量的雌二醇，甲地孕酮等
（3）去勢抵抗性前列腺癌的化療
對于去勢抵抗性前列腺癌可采用化療。目前以docetaxel（多烯他賽）為基礎的化療已成為此類患者標準的一線化療方案，若不能耐受可選用其它化療藥物。以下推薦化療方案供選擇順序：
1). 以docetaxel（多烯他賽）為基礎的化療方案[310]：
docetaxel 75mg/m2，每3周一次，靜脈用藥，加用強的松5mg，2次/日，口服，共10個周期。
對于多烯他賽治療失敗的患者可選用米托蒽醌或兩種藥交替序貫治療方案可能獲得較好的效果[311]。
2).以mitoxantrone（米托蒽醌）為基礎的化療方案[312]：
mitoxantrone（米托蒽醌）12mg/m2，每3周一次，靜脈用藥，同時聯(lián)合強的松治療，可在一定程度控制疾病進展，提高生活質量，特別是減輕疼痛。
3). 其他可選擇的化療方案有：
estramustin（雌二醇氮芥）+vinblastine（長春花堿）[313]
estramustin（雌二醇氮芥）+etoposide（VP16）[314]。
4）Cabaztaxel（卡巴他賽）25mg/m2，每3周一次，靜脈用藥，加用強的松5mg，2次/日，口服可做為docetaxel （多烯紫杉醇）治療失敗后有效地二線化療藥物[315]。
（4）去勢抵抗性前列腺癌的免疫治療
Sipuleucel-T (Provenge)是第一種有效的治療去勢抵抗性前列腺癌的腫瘤疫苗[316]。
（5）去勢抵抗性前列腺癌骨轉移治療
對于有骨轉移的去勢抵抗性前列腺癌的治療目的主要是緩解骨痛，預防和降低骨相關事件(skeletal related events，SREs)的發(fā)生，提高生活質量，提高生存率。
1）雙膦酸鹽：具有持續(xù)緩解骨痛，降低骨相關事件的發(fā)生率，延緩骨并發(fā)癥發(fā)生的時間。是目前治療激素敏感性前列腺癌和去勢抵抗性前列腺癌骨轉移有效的方法。雙膦酸鹽分為不含氮類和含氮類兩種。不含氮類雙膦酸鹽代表藥物是氯膦酸鹽，分為口服和靜脈劑型。口服劑型方便患者門診長期使用。含氮類雙膦酸鹽均為靜脈劑型，代表藥物是唑來膦酸鹽。目前臨床常用雙膦酸鹽活性差異很大，但尚需要直接臨床研究證實不同雙膦酸鹽之間療效的差異[317-319]。
2) Denosumab是一種人源化的單克隆抗體，能有效延緩去勢治療的前列腺癌的骨相關事件[320]。
3）放射治療：體外放射治療可改善局部骨痛。對于多處骨轉移和多處骨痛的患者可采用放射性核素治療，89鍶和153釤是常用的放射性核素，89鍶比153釤發(fā)出的β－射線能量高，但半衰期短。應用89鍶或153釤可以顯著減少新發(fā)骨轉移灶，降低骨痛癥狀，減少止痛藥用量[321]。最常見的副反應為骨髓抑制。
4）鎮(zhèn)痛藥物治療：世界衛(wèi)生組織（WHO）已經制定了疼痛治療指南，也適用于前列腺癌骨轉移患者。鎮(zhèn)痛治療必須符合這一指南，規(guī)律服藥（以預防疼痛），按階梯服藥：從非阿片類藥物至弱阿片類，再至強阿片類藥物的逐級上升，還要進行適當的輔助治療（包括神經抑制劑、放療、化療、手術等）[322]。
英中文詞匯對照表
ABS (American Brachytherapy Society) ----美國近距離照射治療協(xié)會
AIPC（androgen－independent prostate cancer）----雄激素非依賴性前列腺癌
ASCO----美國臨床腫瘤學會
AUA----美國泌尿外科學會
bicalutamide----比卡魯胺
brachytherapy----近距離照射治療
castration----去勢治療
cryoneedles----冷凍探針
CRPC (Castrate-resistant Prostate Cancer)----去勢抵抗性前列腺癌
CSAP (cryo-surgical ablation of the prostate) ---前列腺癌的冷凍治療
CT----計算機斷層
curative treatment----治愈性治療
3D-CRT----三維適形放療
docetaxel----多烯紫杉醇
DRE（digital rectal examination） ----直腸指檢
EAU----歐洲泌尿外科學會
EBRT----體外放射治療
ECT----核素檢查
estramustin----雌二醇氮芥
etoposide----VP16
experimental local treatment----試驗性局部治療
flutamide----氟他胺
goserelin----戈舍瑞林
Gy----戈瑞
HRPC （hormone-refractory prostate cancer）----激素難治性前列腺癌
hypercalcemia----高血鈣
125I----125碘
IMRT----調強放療
leuprorelin----亮丙瑞林
LHRH-a----黃體生成素釋放激素類似物，
MAB(maximal androgen blockade)-----最大限度雄激素阻斷
mitoxantrone----米托蒽醌
MRI/MRS----磁共振掃描/磁共振光譜學檢查
NHT (neoadjuvant hormornal therapy)----新輔助內分泌治療
103Pd ----103鈀
PSA （prostate-specific antigen） ----前列腺特異性抗原
PSAD( PSA density) ----PSA密度
PSADT (PSA doubling time)----PSA倍增時間
fPSA （free PSA）----游離PSA
tPSA（total PSA）----總PSA
PSA velocity----PSA速率
RITA (radiofrequency interstitial tumour ablation) ----組織內腫瘤射頻消融
SREs (skeletal related events) ----骨相關事件
triptorelin----曲普瑞林
TRUS (Transrectal ultrasonography) ----經直腸超聲檢查
vinblastine ---- 長春堿
WHO----世界衛(wèi)生組織
zoledronic acid----唑來膦酸
