目前一致認為，壞膽固醇即低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是冠心病的致病因素。隨著LDL-C水平升高，冠心病風險也增加。
流行病學(xué)研究顯示，臍帶血及新生兒的LDL-C水平約為30 mg/dl。既然新生兒出生時動脈粥樣硬化過程尚未開始，是不是30 mg/dl最好呢？
隨機對照研究表明，降低LDL-C可顯著降低主要不良心血管事件風險，而且即便降到極低LDL-C水平，即<30 mg/dl甚至10 m/dl，心血管風險仍在繼續(xù)降低。
阜外醫(yī)院李建軍教授也曾指出，與血壓和血糖的“J”型效應(yīng)曲線不同，PCSK9抑制劑進一步降低 LDL-C 并具有良好的安全性，提示人類最佳的 LDL-C 尚未發(fā)現(xiàn)或暫無下限閾值。
但是，新生兒水平安全嗎？是否會引起新發(fā)糖尿病、出血性中風等明顯的臨床不良事件？
近期，美國學(xué)者在歐洲心臟雜志撰文稱，對于某些高危人群來說，LDL-C降到30 mg/dl仍有益處，且短期安全性較好，新發(fā)糖尿病和腦出血危險等不良反應(yīng)證據(jù)不足。
目前尚不能確定，LDL-C達到極低水平的獲益風險比。
如今，他汀、依折麥布、PCSK9抑制劑的使用，已經(jīng)可以使LDL-C水平降至30 mg/dl以下。
對于這么低的LDL-C水平，醫(yī)生也不放心，但目前證據(jù)表明，新生兒水平的LDL-C與不良反應(yīng)的關(guān)系不確定。
盡管有研究發(fā)現(xiàn)，部分患者會有糖尿病、腦出血、血尿、失眠、肝膽疾病、白內(nèi)障等事件，但關(guān)聯(lián)性并不強。而且大多是隨機揭盲后的觀察性研究，有潛在的選擇偏倚。
目前，有幾種已批準上市或正處于研究中的降膽固醇藥物，有望進一步證實極低水平LDL-C的安全性，包括 Inclisiran（siRNA PCSK9抑制劑）、bempedoic acid（三磷酸腺苷-檸檬酸裂解酶抑制劑）、evinacumab (抗ANGPTL3抗體)、lomitapide[微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白（MTP）抑制劑]、 mipomersen(載脂蛋白B-100 mRNA抑制劑)。
降LDL-C外的其他選擇
作者指出，對于心血管極高危患者，在將LDL-C降至極低水平前，要評估其心血管獲益和合并疾病，如高甘油三酯血癥。
近年的隨機對照研究表明，一些患者，尤其是有動脈粥樣硬化性心血管病、甘油三酯水平>135 mg/dl，而LDL-C < 100 mg/dl的患者，服用純魚油制劑后，缺血性事件發(fā)生風險明顯降低。
這說明，除將LDL-C降至極低水平外，還有其他選擇。
終生LDL-C處于極低水平的現(xiàn)象
研究發(fā)現(xiàn)，具有6種遺傳情況者，終生LDL-C水平都可處于極低水平。
其中，PCKS9功能缺失型突變、家族性混合型低脂血癥者身體健康。
在PCKS9功能缺失型突變者中，沒有發(fā)現(xiàn)任何神經(jīng)認知功能損害以及糖尿病、白內(nèi)障、中風風險增加的證據(jù)，心血管事件風險明顯降低。
這可能是長期處于極低水平LDL-C的抗動脈粥樣硬化效果。
無β脂蛋白血癥、家族性低β脂蛋白血癥者一生中的LDL-C水平也處于極低水平，但他們會出現(xiàn)重度神經(jīng)認知功能損害與脂肪肝，不過其發(fā)病機制與極低LDL-C無關(guān)。
另外兩類一生中LDL-C處于極低水平的人群包括：乳糜微粒潴留癥患者、Smith-Lemli-Opitz綜合征（小頭-小頜-并趾綜合征）患者。
作者指出，這六種先天遺傳情況的LDL-C降低機制是不同的。
與減少脂蛋白分泌或細胞內(nèi)脂蛋白毒性聚集、減少脂蛋白生成相比，增加對LDL-C的清除似乎不良反應(yīng)更小。
來源：
[1]How low is safe? The frontier of very low (<30 mg/dL) LDL cholesterol. European Heart Journal, 2021, 42: 2154–2169.
