精子應該穿過女性生殖道以達到其最終目標，即卵母細胞受精。在射精的瞬間，幾毫升射精內的數百萬精子沉積在陰道的頭段并前往受精部位。這是通過各種因素完成的，例如精子活力、子宮和輸卵管收縮力以及內壁細胞的纖毛運動。在此遷移過程中，精子在物理和分子上與女性微環境相互作用。在這方面，環境條件的質量可能會影響這種相互作用。因此，女性生殖道微環境的一些改變，例如女性生殖障礙中發生的情況，可能對精子的生殖功能產生不利影響。在這篇綜述中，描述了人類精子通過女性生殖道的遷移，并討論了生殖器官（如陰道、子宮頸、子宮、輸卵管和卵巢）的不同生殖障礙對精子存活和質量的潛在影響。了解那些可能損害女性生殖道精子生育能力的情況，可以更準確地診斷夫妻不孕的原因。這最終會導致發現有效的治療方法。而卵巢對精子存活率和質量的影響，也有爭論。了解那些可能損害女性生殖道精子生育能力的情況，可以更準確地診斷夫妻不孕的原因。這最終會導致發現有效的治療方法。而卵巢對精子存活率和質量的影響，也有爭論。了解那些可能損害女性生殖道精子生育能力的情況，可以更準確地診斷夫妻不孕的原因。這最終會導致發現有效的治療方法。
成功受精是一個復雜的過程，其先決條件是母體配子（卵母細胞）在排卵后進入輸卵管。此外，在這個過程中，父方配子（精子）應該有能力在整個女性生殖道中遷移并到達受精部位。為了最大限度地提高精子與卵子相遇的機會，精子通過女性生殖道的旅程是完全受管制的。在這段旅程中，精子在其鞭毛的搏動力和肌肉收縮的幫助下，以及纖毛運動和女性陰道的液體流動，被推向卵母細胞 [ 1 ]]. 從射精到受精部位，女性生殖道與精子發生各種物理和分子相互作用，使精子保持活力，促進其遷移，并為成功受精提供優質精子[ 2 ]。
有證據表明，精子在女性生殖道中的生育力可保持約 5 天 [ 3 ]。精子確實是高度特化的細胞，具有最少的細胞器和細胞質；因此，它們大致缺乏常見體細胞中的轉錄、翻譯和細胞修復設備 [ 4]. 因此，女性生殖環境的任何改變，如可能導致女性不育的解剖學或分子紊亂，都會對精子質量產生直接影響，并最終影響受精。在本文中，審查了精子通過女性生殖道的遷移。此外，還檢查了女性生殖道和精液中的各種生殖障礙，這些障礙會干擾精子通過陰道、子宮頸、宮頸粘液、子宮、輸卵管和卵巢的移動。事實上，它旨在更多地了解可能協同影響女性生育能力和精子質量的條件，并可能涉及不明原因不孕癥的病理生理學。
陰道是連接外生殖器（外陰）和子宮頸的女性內部生殖器官。進入青春期后，雌激素水平升高會導致陰道多層復層鱗狀上皮細胞中大量糖原的積累。這些細胞被粘膜層和一些宮頸陰道液覆蓋 [ 5 , 6 ]。糖原被人 α-淀粉酶水解為麥芽糖（二糖）、麥芽三糖（三糖）和 α-糊精（低聚糖），后者被乳酸菌代謝為乳酸 [ 7、8 ]。這種代謝過程導致酸性陰道 pH 值。某些種類的乳桿菌還會產生過氧化氫 (H2O2)、細菌素 [ 9]，以及可能對其他微生物有毒的生物表面活性劑 [ 10 ]。結合免疫反應，這種酸性環境被認為是防止細菌和精子細胞過度生長的物理和生化屏障 [ 11 ]。
射精后，數百萬精子在陰道上段受精，并經過女性生殖道的長途旅行到達受精部位 [ 12 ]。已經證明，精子存活和功能的最佳 pH 值介于 7.5 和 8 之間，精子活力在 PH 值低于 6 時顯著降低 [ 13 , 14 ]。正常情況下，陰道pH值維持在3.8~4.2之間，對精子有毒。由于性喚起和性交過程中的堿性陰道分泌物，以及從精囊腺獲得的精液中的堿性成分，陰道 pH 值會在長達 8 秒的時間內暫時從 4.3 升高到 7.2。這可以保護精子免受酸性環境 [ 1, 15 , 16 ]。
有幾個因素可以通過影響乳酸菌種群來導致陰道 pH 值的變化，從而導致精子質量的變化。這些因素可能包括感染、吸煙、壓力、懷孕、月經、荷爾蒙失調、衰老、一生中雌激素水平的變化、癌癥和抗生素消耗 [ 17、18 ]。由于陰道 pH 值的變化，防御機制減弱，陰道變得更容易感染。陰道感染性疾病，如滴蟲病、細菌性陰道病和細胞溶解性陰道病，會通過破壞乳酸桿菌菌群改變陰道 pH 值。這可能會影響精子活力和獲能 [ 19 ]，甚至可能導致不育 [ 20 ]]. 在這方面，研究結果表明，6.5 以上的堿化可能會增加陰道感染的風險 [ 21 , 22 ]，而這種感染會增加陰道內的白細胞數量。在這里，由于精子吞噬作用的增加趨勢，精子數量減少 [ 23 ]。此外，一些研究表明，陰道酸度升高會對宮頸粘液和精子活力產生負面影響，從而導致不孕[ 24 , 25]. 吸煙被認為是影響乳酸菌活性的另一個因素。2014 年進行的一項研究表明，吸煙者的陰道乳酸菌比例低于不吸煙者。這些情況可能是由吸煙的抗雌激素作用和吸煙女性分泌物中苯并 [a] 芘二醇環氧化物的存在引起的 [ 26 ]。此外，壓力條件會從下丘腦釋放促腎上腺皮質激素釋放激素，從而激活腎上腺皮質分泌皮質醇激素 [ 27 ]。皮質醇抑制雌激素在陰道上皮細胞中的積累，這有助于減少乳酸菌的數量。因此，可能會發生陰道感染 [ 28]. 懷孕期間雌激素水平升高也會通過增加陰道上皮細胞中糖原的積累 [ 30 ] 和月經來改變陰道的正常 pH [ 29 ]，因為陰道的微生物多樣性會發生一些變化 [ 26 ]。
精液由精子和精漿兩部分組成，精子起源于睪丸、附睪和附屬腺。精漿是多種生化化合物的復雜混合物，例如糖、脂類、蛋白質、代謝物、抗氧化劑、能量底物、激素、細胞因子、有機酸、多胺、離子和 HCO3- / CO2 [ 31、32 ]。因此，精液具有高緩沖能力，這被稱為針對精子果糖分解等內源性因素和陰道酸性 pH 等外源性因素的防御機制 [ 33 ]。如果精液無法提高陰道的 pH 值，則會導致精子固定化和死亡 [ 33]. 例如，在精液量小于正常射精量的精液不足等情況下，精液的緩沖能力無法中和陰道酸度。此外，諸如先天性精囊缺失或一側或雙側射精管阻塞導致缺乏堿性分泌物等病理狀況會導致射精液酸化 [ 15 , 34 ]。此外，陰道射精后損傷精子的另一個因素是精液粘滯度高。前列腺功能減退、感染、大量精液白細胞和氧化應激可能導致精液粘稠度過高 [ 35]. 結果，精子被困在非常粘稠的精液凝固物中，從而阻止了精子在女性道中的正常運動 [ 35 ]。
圖1總結了可能影響女性生殖道精子質量的女性和男性相關因素。
影響女性生殖道精子質量的因素。a女性生殖道精子損傷的女性相關原因。b女性生殖道精子損傷的男性相關原因
子宮頸是子宮的下部，連接陰道腔和子宮腔。在女性的生育期，數百個宮頸內膜腺體會分泌不同數量的宮頸粘液。通過粘液的產生，子宮頸保護精子免受陰道酸性環境和白細胞的吞噬作用，過濾掉運動或形態異常的精子[ 36 ]，并為精子儲存、獲能和遷移到子宮創造合適的環境[ 12，37 , 38 ]。宮頸粘液是阻止精子遷移的屏障；因此，精子對粘液的滲透取決于精液酶、外力（例如，子宮頸收縮）[ 39]、粘液的水合狀態 [ 40 ]，以及精子的數量和活力。人類宮頸粘液在整個月經周期的粘彈性受卵巢類固醇激素的影響。粘液的這種行為在女性生育能力和精子通過中起著重要作用，可通過微流變儀測量 [ 41 , 42 ]。相關研究表明，宮頸粘液的滲透性和粘彈性呈反比關系[ 41 ]。在排卵期，在雌激素的刺激下，宮頸會分泌一種水合物（96%以上是水）和粘彈性低的清澈粘液[ 43 ]。這允許更多的精子滲透到粘液中 [ 44]. 排卵后，黃體酮在子宮頸中提供粘稠的粘液，以防止微生物和精子進入子宮 [ 45、46、47 ]。子宮頸通常是選擇精子的有效因素；因此，需要產生足夠的宮頸粘液才能將精子從陰道轉移到子宮腔。因此，子宮頸的結構和解剖結構或粘液的產生和質量過程中的任何問題都會阻礙這一過程。
子宮頸精子損傷的原因之一是子宮頸的結構/解剖學缺陷。胚胎發生期間發生的苗勒管系統先天性異?？善茐拿缋展艿娜魏尾糠郑巛斅压堋⒆訉m、子宮頸和陰道上部 [ 48 ]。盡管其中一些疾病在出生時就被診斷出來，但其他疾病要到青春期后才被診斷出來。疾病的范圍從子宮、子宮頸和陰道的發育不全或重復到小的子宮異常 [ 49 ]。這些區域每一部分的任何疾病都可能損害精子向女性生殖道的遷移，從而可能導致不孕[ 45]. 宮頸管狹窄，其中宮頸管部分或完全阻塞，也可能通過阻礙精子進入子宮來阻止正常的生育能力 [ 50 ]。宮頸狹窄可能是先天性的，也可能是由于感染或手術操作（例如，陰道鏡檢查、錐形活檢或冷凍手術）產生的疤痕而獲得的。因此，由于去除了宮頸內膜和宮頸隱窩內壁的粘液分泌細胞，粘液的產生可能會中斷 [ 51 ]。由于息肉、纖維瘤或腫瘤產生的阻塞，可能會發生不太可能發生的狹窄 [ 52 ]。同樣，宮頸可能因干擾過程而受損，例如擴張和刮除術 (D&C) 或器械通道 [ 53]. 此外，已經證明宮內接觸己烯雌酚 (DES) 是一種非甾體雌激素，在 1940-1971 年間被廣泛用于減少妊娠并發癥，可誘發癌癥以及宮頸和子宮的各種異常 [ 52 ]。
宮頸粘液是由水相和不溶性粘蛋白相組成的糖蛋白凝膠 [ 54 ]。粘蛋白是通過二硫鍵連接在一起的大糖基化聚合物，以形成相互連接的膠束的復雜網絡，可以支持水相。水相由可溶性蛋白質（如白蛋白）、痕量金屬（如鐵）和一些有機元素（如脂肪酸）組成。宮頸粘液的蛋白質含量被認為是評價粘液精子穿透性的合適指標 [ 41 , 55]. 宮頸粘液的結構在女性生育能力中起著重要作用。宮頸粘液粘度增加是精子通過的最重要障礙之一。排卵前階段的粘稠粘液異常，可能是雌激素刺激不足、慢性宮頸炎或粘蛋白生成細胞功能異常的結果 [ 37 ]。嚴重宮頸內膜炎和急性炎癥等異常情況也會影響粘液的產生，并隨著白細胞、外源性蛋白質和細菌毒素的增加而擾亂精子通道[ 37、56、57]. 此外，子宮頸異常的酸性（pH 值低于 6）和堿性（pH 值超過 8.5）粘液也會對精子活力和活力產生不利影響 [ 58 ]。此外，宮頸粘液中 IgA 和 IgG 等抗精子抗體的存在會削弱精子穿透宮頸粘液的能力。在這個過程中，免疫球蛋白A可以阻止精子在粘液中進行性滲透，免疫球蛋白G也會導致精子死亡[ 59 ]]. 此外，囊性纖維化是一種遺傳性疾病，通過改變粘液質量對精子滲透產生不利影響。囊性纖維化是由編碼 cAMP 調節的氯離子通道（囊性纖維化跨膜電導調節因子 (CFTR)）的基因發生突變引起的，它通過產生粘稠的低水分宮頸粘液來影響精子的通過[ 60、61、62 ]。女性生殖壽命中的荷爾蒙波動也會影響粘液分泌、成分和質量，以及精子滲透到粘液中[ 46、57 ]]. 卵泡晚期的荷爾蒙功能障礙主要是由于雌激素產生量低和孕激素過早升高引起的。這種功能障礙會使宮頸粘液不適合精子穿透，因此可能導致不孕 [ 38 ]。
精子通過粘蛋白網絡的漸進運動取決于粘蛋白膠束之間的間隙大小。由于這些空間的大小小于精子頭部，因此精子必須具有前進的動力才能穿過粘液 [ 63 ]。因此，任何精子活力異常（如弱精子癥）都會干擾精子通過粘液的運動 [ 12 ]。此外，少精子癥（精子濃度低）、畸形精子癥（形態異常的精子）和液化異常與精子無法滲入宮頸粘液相關 [ 37 ]]. 精液和精子表面存在抗精子抗體也可以防止精子滲入宮頸粘液 [ 64 ]。
一些因素會改變宮頸粘液的產生或質量，從而對精子穿透產生多重影響。大量研究表明，克羅米芬和普萘洛爾這兩種常見藥物可歸入此類。幾項研究報告說，使用克羅米酚來改善排卵功能障礙對宮頸粘液具有顯著的抗雌激素作用 [ 65 , 66 , 67 , 68] 并增加粘液的粘度和不透明度。普萘洛爾是另一種廣泛用于治療心臟病的藥物。已經表明，普萘洛爾在口服給藥后會造成精子損傷，因為與血液相比，宮頸陰道粘液的積聚增加了 4 倍 [ 69 ]。普萘洛爾的積累會破壞精子活力，因為它會影響糖酵解能量的產生途徑[ 70、71 ]。另一個因素是尼古丁，其代謝物可替寧已被證明具有抗雌激素作用。這會積聚在吸煙女性的宮頸粘液中 [ 72 , 73 , 74]. 關于尼古丁對精子的影響，一項體外研究的結果表明，當置于與吸煙者精漿濃度相似（70 ng/ml）的濃度時，尼古丁會抑制精子前向運動，降低活的精子，并以劑量依賴的方式增加 DNA 的斷裂 [ 75 ]。同樣，一項動物研究表明，尼古丁對雄性大鼠的精子參數（例如精子活力、活動力、計數和正常形態降低）和生育能力具有劑量依賴性的不利影響 [ 76 , 77 ]。
子宮腔只有幾厘米長（約 3 厘米）。據估計，以 5 毫米/分鐘的游泳速度，精子可以在不到 10 分鐘的時間內穿過它 [ 78 ]。在子宮內，精子以其前向運動主動移動到輸卵管，并以子宮肌層的蠕動收縮被動移動。已經表明，子宮平滑肌的頭顱定向收縮存在于子宮超聲中，其強度在卵泡晚期增加 [ 64 , 79]. 子宮中有幾種疾病可以通過改變結構和解剖結構或改變子宮微環境來影響精子質量。子宮異常通常分為先天性或后天性。弓形子宮、完全或部分縱隔子宮、單角或雙角子宮、雙子宮和苗勒管閉鎖是最常見的先天性子宮異常。在先天性子宮畸形中，更容易因反復流產而導致不孕。除了子宮、輸卵管、子宮頸和陰道上部缺失的苗勒管發育不全外，沒有關于干擾精子遷移的數據報道。
子宮內膜息肉是子宮內膜的增生性過度生長，由子宮腺體、間質和血管組成，已被擠壓到子宮腔內。老化通常會增加息肉。它們在 30 歲以下的女性中很少見，但在 5% 的 30-39 歲女性和 10% 的 40 歲以上女性中發現。此外，它們更可能發生在不孕女性中 [ 80 ]。據報道，在不明原因的不孕癥患者中，通過宮腔鏡檢查確定息肉的頻率在 16.5% 到 26.5% 之間，在子宮內膜異位癥患者中高達 46.7% [ 81 , 82 ]。對 1000 名在 IVF 前接受子宮切除術的女性進行的一項研究表明，其中 32% 的女性子宮內有息肉 [ 83]. 然而，息肉可能被認為是不育的原因，因為它們會機械干擾精子和胚胎移植、植入干預、宮內炎癥、子宮容受性改變，并且可能會增加抑制因子（如糖蛋白）的產生 [ 84 , 85 ]。肖克爾等人。報道稱，位于子宮-輸卵管交界處（UTJ）的息肉可能導致開口功能喪失，影響精子向輸卵管的遷移[ 86 , 87 ]。研究結果表明，手術切除 UTJ 息肉對促排卵和宮腔內人工授精 (IUI) 周期的妊娠結果有積極影響 [ 88]. 里奇林等人。還報道說，與對照組相比，息肉和平滑肌瘤患者在增殖期和排卵前期的糖蛋白水平、血漿中的容受性子宮內膜標記物和子宮潮紅增加 [ 89 ]。需要注意的是，糖蛋白是一種糖蛋白，在卵泡期和排卵期子宮內含量非常低，并在排卵后 12 天達到峰值，為子宮著床做準備 [ 90 ]。研究表明，它以劑量依賴性方式抑制精子與卵母細胞透明帶的結合以及自然殺傷細胞的活性[ 91、92 ]]. 因此，它在排卵時的低水平有助于成功受精，而升高的糖蛋白水平可能會破壞受精和著床 [ 93 ]。
子宮肌瘤，也稱為肌瘤，是最常見的良性子宮平滑肌腫瘤，起源于子宮肌層，并根據其位置進行分類。在所有子宮腫瘤中，平滑肌瘤對生育的干擾最大 [ 94 ]。存在肌瘤時影響生育的干擾機制與肌瘤的數量、大小和位置密切相關。對該主題的系統評價表明，粘膜下肌瘤可降低妊娠率、著床率、持續妊娠率和活產率 [ 95]. 肌瘤應該通過多種途徑干擾精子活力和生育能力，例如子宮腔的擴大和變形，以及宮頸移位。由于子宮內膜和肌層血液供應的變化，子宮肌瘤的子宮收縮會發生變化。同樣，子宮腔畸形導致的月經持續流出可能會干擾精子轉移和著床 [ 96 , 97 ]。此外，患有肌瘤的子宮內膜和分泌物中的炎癥變化和免疫因素會導致可能損害精子的情況 [ 94 ]。
子宮腺肌病是一種良性非腫瘤性子宮疾病，由子宮內膜（腺體和間質）侵入子宮肌層引起。盡管存在相互矛盾的證據，但子宮腺肌癥似乎對不孕癥和 IVF 結果普遍具有負面影響 [ 98 , 99 ]。子宮腺肌病可能通過改變子宮肌層的結構和功能來改變子宮的正常蠕動收縮，從而破壞快速和定向的精子轉移 [ 100 ]。子宮腺肌病患者子宮平滑肌細胞（肌細胞）的超微結構不同于正常子宮的平滑肌細胞，這可能會影響正常的節律性肌層收縮力 [ 101 ]]. 子宮內膜在患有子宮腺肌病的女性中也顯示出分子表達水平的廣泛改變。在這方面，有報道稱子宮內膜容受性關鍵基因（即 Hox-A10）的表達在子宮腺肌癥患者的子宮內膜分泌期減少 [ 102 , 103 ]。大量研究表明，子宮內膜中炎癥標志物、細胞因子和生長因子表達譜的改變與子宮腺肌病的不孕癥有關。子宮腺肌病患者通常表現出促腎上腺皮質激素釋放激素 [ 104 ]、缺氧誘導因子 1? (HIF-1?)、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、基質金屬蛋白酶 MMP2 和MMP9，血管內皮生長因子（VEGF）[97 ]、β-連環蛋白 [ 105 ]、L-選擇素 [ 106 ]，以及與正常生育女性相比 NK 細胞和巨噬細胞數量增加 [ 107 ]。此外，據報道，一些其他因素，包括白血病抑制因子 (LIF)、LIF 受體 γ、IL-11、整合素 β-3 和骨橋蛋白，在患有子宮腺肌病的女性中會減少[ 97、108 ]。因此，子宮腺肌病引起的子宮微環境改變可能會影響精子質量和活力。一些體外研究報告了這一說法，其中向精子添加 IL-6 以劑量依賴的方式降低了前向運動能力[ 109、110 ]。
宮腔粘連 (IUA) 被定義為在子宮腔和/或子宮頸內形成纖維束，導致子宮腔部分或完全阻塞 [ 111 ]。人們認為 IUA 是由子宮壁外傷引起的，在傷口愈合過程中會引起一些子宮壁粘連 [ 112 , 113 ]。當 IUA 伴有疼痛性周期性月經過少、繼發性閉經和不孕等癥狀時，稱為 Asherman 綜合征 [ 114 ]。一項檢查流產后粘連的系統薈萃分析綜述報告說，19.1% 的女性在用鈍性刮除或吸引刮除流產后發生宮內節育器 [ 115 ]]. 粘連通常是在產后出血或子宮內膜感染后產生的，原因是通過擴張和侵襲性刮除術 (D&C) 進行子宮操作 [ 96 ]。宮內節育器導致不育的可能機制尚不清楚，但可能與子宮內膜功能缺陷導致的精子和胚胎移植或著床的干擾有關 [ 111 , 112 , 116 , 117 ]。
子宮內膜異位癥是一種復雜的多因素疾病，其特征是在子宮內膜環境之外存在子宮內膜腺體和基質細胞 [ 118 ]。這些稱為子宮內膜異位病變的外部組織可見于輸卵管、卵巢表面和盆腔器官表面，導致疼痛和不孕[ 119、120 ]。據估計，有 10–15% 的女性在生育時患有子宮內膜異位癥[ 120、121 ]。大約 50% 的子宮內膜異位癥患者似乎生育能力低下 [ 122 ]。研究表明，患有子宮內膜異位癥的女性在輔助生殖技術 (ART) 結果中的生育率較低 [121 , 122 , 123 ] 甚至在 III/IV 期的 ART 成功率低于 I/II 期患者 [ 121 ]。然而，兩組的胚胎卵裂率、著床率和妊娠率大致相似[ 123、124 ]。子宮內膜異位癥導致女性不孕的機制取決于疾病階段。一般來說，一些因素，如輸卵管和/或卵巢的解剖變形、排卵功能障礙、腹膜微環境改變、對精子活力的有害影響、受精和著床減少，與這種疾病的不孕癥相關 [ 125 ]。
許多因素導致子宮內膜異位癥女性的精子質量下降和卵母細胞無法受精。在這個領域，Mansour 等人。觀察到子宮內膜異位癥女性腹腔積液導致正常精子 DNA 損傷顯著增加，這與子宮內膜異位癥分期和不孕持續時間直接相關[ 126 ]。他們將這一觀察結果描述為子宮內膜異位癥導致不孕的機制之一。最近，Sáez-Espinosa 等人。對具有正常精子的子宮內膜異位癥婦女的腹膜液進行培養，表明長期（48 小時）腹膜液精子培養對精子活力、蛋白質酪氨酸磷酸化和糖萼糖的遷移有負面影響，而對精子無影響對精子活力和頂體反應的影響[127 ]。他們解釋說，腹膜液中高濃度的細胞因子可能會降低酪氨酸磷酸化，導致運動能力和獲能能力下降。糖在精子質膜中的正確再分配是精子獲能的主要要求。在子宮內膜異位癥患者的腹膜液中對精子進行長期（48 小時）培養，這一特征已被證明會受到顯著影響 [ 127 ]。
有證據表明，子宮內膜異位癥對精子的這些不利影響是由腹膜液微環境發生的變化引起的，這種變化直接導致炎癥狀態。據報道，腫瘤壞死因子 α (TNF-α)、IL-1β、巨噬細胞抑制因子 (MIF)、白細胞介素 8 和白細胞介素 6 (IL-6) 細胞因子的水平見證了腹膜液的增加子宮內膜異位癥患者[ 128、129、130 ]。吉田等。顯示存在于子宮內膜異位癥患者腹膜液中的 IL-6 及其可溶性受體以劑量依賴性方式降低精子活力，并可能與 GP130 相關 [ 110]. TNF-α 是一種細胞因子，用作子宮內膜異位癥非手術診斷的標志物 [ 131 ]。有鑒于此，Said 等人。認為病理生理濃度的 TNF-α 與子宮內膜異位癥中存在的濃度相似，會降低精子的運動能力、質膜完整性和 DNA 損傷 [ 132 ]。在另一項研究中，他們發現抗炎藥英夫利昔單抗可以逆轉 TNF-α 對精子的影響 [ 133 ]?？ɡ虻热恕＿€檢查了細胞因子 MIF 對正常精子質量的劑量依賴性影響。他們表明，病理生理濃度水平的 MIF 對精子獲能和運動有負面影響；因此，細胞因子 MIF 在女性子宮內膜異位癥相關的不孕癥中發揮作用 [ 134]. 一項類似研究的結果表明，子宮內膜異位癥女性腹腔液中巨噬細胞數量增加可導致健康精子的吞噬作用增加，從而減少其數量和活力 [ 135 ]。奧斯本等。還發現患有子宮內膜異位癥的不孕女性的巨噬細胞比正常生育女性產生更多的 NO，這對胚胎、精子和著床有不利影響 [ 136 ]。
自身免疫在子宮內膜異位癥的病理生理學中也起著重要作用。已經發現，子宮內膜異位癥女性腹膜液中轉鐵蛋白和 α 2-HS 糖蛋白的子宮內膜自身抗原水平升高 [ 137、138 ]。馬圖爾等。將兩種不同稀釋度的轉鐵蛋白和 alpha 2-H 糖蛋白抗體添加到洗滌過的精子中，發現抗轉鐵蛋白和抗 alpha 2-H 糖蛋白都會降低精子的存活和活力 [ 137 ]。
此外，相關數據表明，子宮內膜異位癥會干擾子宮-輸卵管精子運輸 [ 139 , 140 , 141 ]。對此，體外實驗結果表明，子宮內膜異位癥患者的腹腔積液對精子與卵母細胞透明帶的結合有負面影響[ 142 ]。此外，格蘭德等人最近進行的一項研究。[ 143]透露，子宮內膜異位癥可能會降低精子質量。在這項研究中，檢查了子宮內膜異位癥患者的宮頸粘液蛋白質組，結果顯示與正常對應物相比，幾種蛋白質的表達譜發生了變化。六種蛋白質的表達也增加，其中幾乎所有蛋白質都在炎癥中起關鍵作用。九種蛋白質，包括與局部先天免疫和抗氧化應激保護有關的蛋白質，表達減少。此外，在子宮內膜異位癥患者的宮頸粘液中未檢測到 15 種蛋白質，包括參與抗菌活性的蛋白質和精漿液化蛋白（即人激肽釋放酶 13 基因 (KLK13)）。有人認為激肽釋放酶在控制精液液化和精子活力方面很重要。144 ]。
據稱，女性囊性纖維化與子宮精子質量下降之間可能存在關聯。該領域的一項研究認為，精子細胞與經反義寡核苷酸處理的子宮內膜細胞針對 CFTR 或碳酸氫鹽分泌缺陷的囊性纖維化上皮細胞的共培養降低了精子獲能和使卵子受精的能力。這一結果證實了 CFTR 在控制子宮碳酸氫鹽分泌方面的作用，以及 CFTR 缺陷與囊性纖維化患者生育水平較低之間存在聯系 [ 145 ]。
輸卵管長約 10-12 厘米，連接子宮腔和卵巢。它們可細分為四個部分，即壁間部分、峽部部分、壺腹部分和漏斗部分。經過漫長的旅程，只有幾千個精子最終到達輸卵管 [ 146 ]，并且這些精子中的大部分進入含有排卵卵母細胞的輸卵管。輸卵管微環境在成功妊娠的幾個主要過程中起著重要作用，包括精子獲能和轉移、卵母細胞的捕獲和轉移、受精和早期胚胎發育 [ 147 ]]. 在峽部，精子附著在襯里上皮細胞上，并在腎小管分泌物的影響下進行獲能過程。地峽也被認為是精子庫，一次僅釋放有限數量的精子，通過減少卵母細胞可用的精子來防止多精癥 [ 148 ]。獲能后，精子獲得過度活躍的運動并脫離上皮細胞。過度活化有助于精子克服障礙，包括峽部粘液、輻射冠和卵母細胞周圍的透明帶到達卵母細胞。在某些物種（例如，兔子、牛、豬和人類）中， UTJ充滿粘性粘液，可以過濾掉病原體和形態和運動異常的精子細胞 [ 149、150 ]]. 在這方面，峽部類似于子宮頸。人類精子必須從儲存庫到受精部位移動很長的距離（3-5 厘米）[ 151 ]。獲能的精子細胞在精子游動和管子蠕動收縮的共同作用下移動這么長的路 [ 1 ]。此外，獲能精子運動受趨熱性（長程）和趨化性（短程）機制的影響。在趨熱性中，趨熱活躍的精子獲得了感知和響應溫度梯度的能力，并改變它們向受精部位（即溫暖的地方）游動的方向[ 152、153 ]]. 此外，趨化性是一種機制，其中獲能精子具有隨著卵母細胞及其周圍卵丘細胞分泌的趨化劑濃度梯度向上游動的能力 [ 154 ]。似乎輸卵管的纖毛運動也可能在精子轉移中起一定作用，因為精子與輸卵管上皮細胞的共培養增加了纖毛搏動頻率 (CBF) [ 155 ]。每一個可能破壞輸卵管功能的因素都可能導致配子傳遞不完全、受精失敗，并最終導致不孕。
輸卵管因素不孕的主要原因可稱為盆腔腹膜粘連、輸卵管阻塞 [ 156 ]、感染、主要由衣原體引起的盆腔炎 (PID) [ 157 ]、子宮內膜異位癥 [ 158 ]、異位妊娠 [ 159 ]、腹盆腔手術、息肉的存在以及宮內節育器的操作 [ 160 ]。輸卵管疾病可能涉及近端、遠端或整個輸卵管區域，約占女性不孕癥病例的 25–30% [ 161]. 衣原體和淋病都是導致性傳播疾病的最常見原因，會導致輸卵管感染和隨之而來的不孕癥。大約 40% 的衣原體感染會導致盆腔炎，這是輸卵管性不孕最常見的原因，可能涉及輸卵管的多個部位。超過 50% 的病例患有這種疾病 [ 162 , 163 ]。PID 可能導致粘連、瘢痕形成、阻塞、輸卵管損傷、異位妊娠，并因此導致不孕[ 164]. 如果感染仍未得到治療，它們會導致慢性輸卵管炎。在這種情況下，產生的疤痕會阻塞管子并破壞管狀細胞的正?；顒印Ｗ訉m內膜異位癥是盆腔和腹膜粘連的另一個來源，可能會干擾輸卵管功能。管腔內子宮內膜異位癥可引起管腔的解剖阻塞，從而導致精子、卵母細胞和胚胎的通道容易受阻。由于環境細胞因子，精子與峽部的相互作用減少，因此，該區域的精子池也減少了。子宮內膜異位癥對精子附著在輸卵管上皮細胞有負面影響 [ 165]. 此外，子宮內膜異位癥可以改變襯里上皮細胞的 CBF。在一項體外研究中，Lyons 等人。檢查了六名患有早期子宮內膜異位癥的女性腹膜液對輸卵管上皮細胞 CBF 的影響。孵育 24 小時后，與子宮內膜異位癥腹膜液接觸的 CBF 顯著降低 [ 166]. 此外，腹盆腔手術后，盆腔粘連和疤痕可能會發展并限制卵巢和輸卵管的運動，最終可能導致不孕。在大約 11% 的子宮切除標本中發現的子宮息肉也可導致輸卵管暫時性阻塞。在一項針對 323 名女性的研究中，使用宮腔鏡檢查、常規組織學和 4 維子宮輸卵管造影超聲 (4D-HyCoSy) 評估子宮內膜息肉與輸卵管通暢之間的關系。結果顯示，雙側輸卵管阻塞的不孕癥患者子宮內膜息肉的患病率顯著高于雙側輸卵管通暢的患者（42.9% vs. 1.20%）[ 167]. 因此可能會根據位置和大小產生機械障礙。根據動物研究，吸煙也可能是輸卵管性不孕癥的一個有效因素。用煙霧溶液培養倉鼠漏斗部導致 CBF 劑量依賴性降低，其中 CBF 在洗滌后是可逆的 [ 168 ]。該小組還表明，接觸煙霧溶液可以以劑量依賴的方式破壞卵母細胞的卵丘拾取率和纖毛搏動頻率 [ 169 ]。
動物研究的研究數據表明，男性囊性纖維化與精子獲能能力之間可能存在聯系。在一項研究中，向小鼠精子中添加 CFTR 抑制劑顯著降低了精子中與 HCO3 相關的獲能和事件[ 170]. 這一結果表明 CFTR 基因在碳酸氫根離子進入的獲能和調節過程以及隨后的事件中起著重要作用。需要進行更多的研究來確定該基因在人類不育癥中的作用。在另一項研究中，研究了 CFTR 基因在三組男性（20-40、40-60 和 60 歲）精子中的表達。結果表明，赤道段和頸部的CFTR表達呈年齡依賴性下降。CFTR 表達的減少被發現與精子獲能所需的前向運動和 HCO3 -敏感性降低有關 [ 171 ]。
多囊卵巢綜合征 (PCOS) 是一種常見的荷爾蒙失調，影響 5-10% 的育齡婦女；此外，這種疾病與顯著的排卵功能障礙有關[ 172、173 ]。PCOS 的特點是具有多種體征和臨床及生化紊亂，包括排卵功能障礙、雄激素過多癥、高血壓、胰島素抵抗、2 型糖尿病、內臟肥胖、心血管疾病和不孕癥[ 174、175、176、177]. PCOS 患者經常表現出大量受損的卵母細胞質量。這可能導致受精率和著床率下降以及流產率增加，這可能與卵泡內外微環境中的激素、生長因子和細胞因子等旁分泌和內分泌因子異常有關 [ 178 , 179 , 180 ]。PCOS 對女性生殖道精子質量的直接影響尚未得到研究；因此，有必要研究這種可能影響精子存活和質量的病理疾病中女性道微環境的改變。
在 PCOS 患者中報道了兩種垂體促性腺激素的差異表達，即黃體生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH)。值得注意的是，促性腺激素是性發育和生殖的基礎。許多研究報告稱，與月經周期正常的女性相比，PCOS 疾病與較高的 LH 和較低的 FSH 血清水平相關?；加?PCOS 的女性也升高了一些自由循環的雄激素水平，這可能是由于卵巢產量增加或由于肝臟抑制了性激素結合珠蛋白的合成 . 瘦素是一種由脂肪組織分泌的肽類激素，它的存在對正常的生殖功能至關重要。然而，當這種激素水平升高時，它會對生殖系統產生不利影響。在 PCOS 女性的卵泡液和血清中發現了高水平的瘦素，它們與卵巢刺激和反應性降低、卵母細胞成熟度降低、胚胎質量和妊娠率降低直接相關[ 186、187 ]。此外，據報道，患有 PCOS 的女性還涉及胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥。還聲稱高胰島素血癥與卵母細胞質量下降、受精、植入和流產率增加有關 [ 188, 189 , 190 ]。此外，許多研究支持這樣的說法，即某些生長因子的血清和/或卵泡液水平升高，包括超熱生長因子 (EGF)、成纖維細胞生長因子 (FGF)、胰島素生長因子 (IGI)-1、腦衍生的神經營養因子 (BDNF)、轉化生長因子 (TGF)-β 家族如抗苗勒管激素 (AMH) 和血管內皮生長因子 (VEGF)。這些因素與 PCOS 患者的病理生理學密切相關 [ 191 , 192 , 193 , 194 , 195 , 196 ]。
相關研究的結果表明，PCOS 的代謝體征和癥狀可能與慢性低水平炎癥狀態的存在有關 [ 197 ]。凱利等人。據報道，PCOS 女性的 C 反應蛋白 (CRP) 水平高于同等體重控制女性 [ 198 ]。同樣，PCOS 女性的促炎性 IL-8 細胞因子水平顯著升高 [ 199 ]。PCOS女性卵巢組織中淋巴細胞和巨噬細胞較多。這導致炎癥細胞因子的分泌，例如 TNF-α 和 IL-6。此外，升高的 IL-1α 和 IL-1β 水平 [ 200] 和 PCOS 患者血清中 IL-17 水平降低的報道。在評估了 PCOS 女性的卵泡液后，Gallinelli 等人。認為與排卵正常的女性相比，這些女性的 IL-12 水平顯著下降，IL-13 顯著增加。此外，他們得出結論，正常女性的卵泡液激活 T 淋巴細胞總數和卵泡液 T 輔助細胞/T 抑制細胞比率高于 PCOS 患者 [ 201 ]。
PCOS 患者增加的另一個因素是由于產生過多的活性氧 (ROS) 而導致的氧化應激。在 PCOS 女性中，ROS 水平的升高以及抗氧化防御系統的降低與卵母細胞質量差、受精率下降、胚胎質量下降以及臨床妊娠成功率直接相關。此外，值得注意的是，血清和卵泡液中同型半胱氨酸濃度升高，一種含硫氨基酸，以及必需氨基酸甲硫氨酸的代謝產物與卵母細胞和胚胎質量呈負相關。這些因素導致 PCOS 女性的受精率和妊娠率下降以及復發性自然流產的增加。
PCOS 病理生理狀況與精子損傷的潛在關系
對不育或不育男性進行了多項研究，以確定精子質量下降的可能原因以及不育與不同因素的相關性。已經確定，TNF-α、干擾素-γ (IFN-γ)、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8 和 IL-21 細胞因子的血清濃度升高與不明原因的男性相關不育癥 [ 205 ]。這方面的一項研究表明，TNF-α 和 IL-6 水平與精子脂質膜過氧化水平顯著相關。此外，已經證明精子濃度和活力與 IL-18 水平呈負相關 . 同樣，據報道，不育男性精液中的睪酮濃度 (75 ± 11 pg/100 μL) 高于可育男性精液中的睪酮濃度 (29 ± 3 pg/100 μL)。出于同樣的原因，一項體外研究的數據表明，精液與三種不同濃度的睪酮（50、150 和 300 pg）孵育與精子活力的劑量依賴性降低有關。一項病例對照研究還表明，與非肥胖男性相比，肥胖男性體內高濃度的瘦素和胰島素會對精子參數產生不利影響，包括精子濃度和活力低、線粒體膜電位降低以及 DNA 碎片化程度高 [ 209 ]]. 在另一項研究中，雄性 Wistar 大鼠被喂以高脂肪飲食，幾周后，肥胖指數升高，瘦素應運而生。通過這種方式，精子質量也隨著活力下降和生育潛力下降而下降 (178)。此外，ROS 水平的升高與精子活力和活力下降、精子功能和生育能力受損、精子 DNA 損傷以及男性因素不育有關[ 210、211、212 ]。事實上，它對 ICSI 后的原核形成、胚泡形成和妊娠率有負面影響. 最終，高同型半胱氨酸血癥可能會通過降低精子的形態、濃度和活力來影響男性生育能力[ 214、215 ]。這些研究表明，PCOS 患者女性生殖道微環境中發生的病理生理狀況可能會影響精子的存活、運動和生育能力。
本綜述中討論的病理生理條件顯示有可能通過改變免疫細胞、激素和生長因子、炎癥因子以及基因表達或機械因素（例如，阻塞）的數量來改變女性生殖道的環境. 因此，通過陰道、宮頸粘液、子宮和輸卵管到達卵母細胞的精子細胞也會受到這種炎癥微環境的影響。因此，建議醫生應特別注意影響女性陰道精子細胞的因素，例如陰道的緩沖能力和PH值、荷爾蒙功能失調和宮頸粘液的質量、子宮是否有任何疾病例如息肉或肌瘤，以及子宮內膜異位癥和多囊卵巢綜合征等疾病。此外，男性病史和精液分析應歸功于并考慮在內。評估女性生殖系統中影響卵母細胞、精子和胚胎質量的所有因素，可以提供更詳細的前景，以了解不孕癥的確切原因，并找到有效的治療方法，如腹腔鏡手術或輔助生殖技術，如宮腔內人工授精（IUI）、體外受精（IVF）和胞漿內單精子注射（ICSI）。
Mahdavinezhad F, Gharaei R, Farmani AR, Hashemi F, Kouhestani M, Amidi F. The Potential Relationship Between Different Human Female Reproductive Disorders and Sperm Quality in Female Genital Tract. Reprod Sci. 2022 Mar;29(3):695-710. doi: 10.1007/s43032-021-00520-7. Epub 2021 Apr 14. PMID: 33852138.
