低血糖風險在接受胰島素治療的糖尿病患者中普遍存在。與總體低血糖相比，降低重度低血糖和夜間低血糖風險具有更重要的臨床意義。
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胰島素不僅是重要的降糖手段，也是絕大多數(shù)2型糖尿病（T2DM）患者病情發(fā)展的必要治療選擇。然而低血糖風險在接受胰島素治療的糖尿病患者中普遍存在。與總體低血糖相比，重度低血糖和夜間低血糖事件對患者的危害更大，降低其風險具有更重要的臨床意義。數(shù)據(jù)顯示，對于胰島素療程<2年的T2DM患者，其輕度低血糖和重度低血糖發(fā)生率分別為51%和7%；而對于胰島素療程>5年的T2DM患者，其輕度和重度低血糖的風險升高至64%和25%（Diabetologia 2007,50:1140）。低血糖不僅影響了血糖控制效果，也嚴重困擾了患者的生活與工作，甚至危及生命。對于低血糖的擔憂已成為醫(yī)患雙方起始和優(yōu)化胰島素治療的主要障礙。今天我們特邀四川大學華西醫(yī)院童南偉教授和上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院彭永德教授就預混胰島素類似物的安全性這一問題展開深入探討，望對您的臨床工作有所助益。
關(guān)注醫(yī)源性相關(guān)低血糖的發(fā)生
童南偉 教授
低血糖的危害
低血糖不僅是影響血糖控制達標的重要障礙，也是糖尿病治療中最主要的安全隱患。ACCORD、ADVANCE、VADT等大型研究提示，低血糖是導致強化降糖未獲額外心血管益處的重要原因之一。克賴爾（Cryer）等曾指出，一次嚴重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件，可能會抵消一生將血糖維持在正常范圍所帶來的益處（Diabetes Care 2003,26:1902）。研究顯示，嚴重低血糖顯著增加糖尿病患者各種不良事件風險。經(jīng)多因素校正后，嚴重低血糖令患者的主要大血管事件風險增加3.45倍、主要微血管事件風險增加2.07倍、全因死亡風險增加3.30倍、心血管疾病死亡風險增加3.78倍（P值均<0.001，N Engl J Med 2010,363:1410）。低血糖發(fā)現(xiàn)或處理不及時，可導致患者認知功能下降，嚴重者甚至可能發(fā)生腦死亡 [J Clin Invest 2007,117(4):868]。調(diào)查顯示，患者發(fā)生一次低血糖后至少需要半天時間恢復體力，因此，即便是非嚴重的低血糖事件也會對患者的生活和工作產(chǎn)生深刻影響[J Med Econ 2012,15(5):869-77]。部分患者為了避免低血糖發(fā)生而有意識地放寬對血糖的控制，從而長期暴露于高血糖狀態(tài)，使高糖毒性對其機體產(chǎn)生持續(xù)危害（Diabetes Metab Res Rev 2008,24(2):87-92）。重視低血糖尤其是重度低血糖以及夜間低血糖的防控，對糖尿病患者而言意義重大。
減少低血糖的有效措施
加強血糖監(jiān)測 血糖監(jiān)測不僅是監(jiān)督血糖達標的重要措施，也是減少低血糖風險的重要手段。《中國血糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南（2011年版）》明確指出，血糖監(jiān)測是糖尿病管理中的重要組成部分，有助于評估糖尿病患者糖代謝紊亂的程度，制定合理的降糖方案。《中國T2DM防治指南（2013年版）》也強調(diào)，開始胰島素治療后應(yīng)加強患者教育，鼓勵和指導患者進行自我血糖監(jiān)測，并掌握根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果來適當調(diào)節(jié)胰島素劑量的技能，以控制高血糖并預防低血糖發(fā)生。
選擇安全性更高的胰島素制劑 為患者選擇適合的胰島素制劑是有效避免低血糖風險的另一條重要途徑。胰島素自問世以來，經(jīng)歷了從動物胰島素、人胰島素、胰島素類似物以及預混胰島素類似物等的發(fā)展。目前應(yīng)用于臨床的預混胰島素類似物，由于更接近人體生理性胰島素分泌模式，在控制血糖達標的同時也大大減少了低血糖的發(fā)生，為糖尿病患者的降糖治療提供了更好選擇。薈萃分析顯示，預混胰島素類似物門冬胰島素30與預混人胰島素在降低糖化血紅蛋白（HbA1c）方面效果相近，兩者總體低血糖發(fā)生率相當，但前者的重度低血糖風險和夜間低血糖風險顯著降低，分別降低55%和50%（圖，Clin Ther 2009,31:1641）。
圖：門冬胰島素30或預混人胰島素30治療2型糖尿病患者夜間低血糖發(fā)生率的薈萃分析
安全有效的胰島素治療方案
彭永德 教授
正常人體對胰島素的需求包括基礎(chǔ)和餐時兩種。理想的胰島素制劑應(yīng)該是接近生理胰島素分泌模式，既能補充基礎(chǔ)胰島素，又能糾正餐時胰島素分泌不足，達到空腹血糖和餐后血糖雙相控制。另外，越是接近生理分泌模式的胰島素制劑，從理論上講，應(yīng)該也是越安全的，低血糖風險也越低。
與預混人胰島素相比：門冬胰島素30安全性更具優(yōu)勢
雙時相門冬胰島素30作為一種全新的預混胰島素類似物，包括30%的速效門冬胰島素成分及70%中效魚精蛋白門冬胰島素成分。其中效部分吸收緩慢，作用持久，可以提供有效的基礎(chǔ)胰島素水平；而速效部分起效更快（10~20分鐘），可緊鄰餐前注射；達峰濃度更高，可更好控制餐后血糖。更重要的是，與預混人胰島素相比，門冬胰島素30的速效部分回落更快，與中效部分疊加更少，因而餐前及夜間低血糖發(fā)生率更低（Clin Ther 2002,24 (4): 530-9）。這種更接近生理性胰島素分泌模式的作用特點，使門冬胰島素30在有效控制血糖的同時，減少了患者的低血糖風險。眾多研究證據(jù)表明，與預混人胰島素相比，門冬胰島素30是療效及安全性兼具的胰島素治療選擇。
REACH研究（Diabetes Care 2007,30:1044）表明，與人胰島素30R相比，接受門冬胰島素30治療者無論是CGMS測得的夜間低血糖發(fā)生率（1.18對1.62例/患者周，P=0.011）還是患者自我報告的夜間低血糖發(fā)生率（1.5對3.8例/患者周，P=0.002）均顯著降低。大型觀察性IMPROVE研究（Int J Clin Pract 2009, 63, 4, 574）顯示，由預混人胰島素轉(zhuǎn)為門冬胰島素30治療6個月后，患者的HbA1c水平由基線9.21%顯著降低至7.37%（P<0.0001），且無論是空腹血糖還是三餐后血糖均得到全面改善（P值均<0.0001）。門冬胰島素30治療6個月，患者的輕度低血糖事件降為2.025例/患者年（基線為7.725例/患者年，P<0.0001），重度低血糖（0.355對0.028例/患者年，P<0.0001）和夜間低血糖風險（2.578對0.408例/患者年，P<0.0001）均較基線顯著降低。與預混人胰島素相比，患者對門冬胰島素30的治療滿意度顯著提高，由基線16.10%升高至56.90%（P<0.0001）。
門冬胰島素30：老年患者應(yīng)用，同樣有效安全
相比年輕患者，老年患者在降糖治療過程中所面臨的低血糖風險更為嚴峻。首先，老年糖尿病患者對低血糖的耐受性和感知能力降低。其次，老年患者通常伴有心腦血管疾病，低血糖可以加重心腦缺血，誘發(fā)心腦血管事件，嚴重者甚至導致死亡。因此避免低血糖發(fā)生一直是老年糖尿病降糖治療的重點。A1chieve研究老年亞組分析評估了門冬胰島素30治療在老年患者（年齡>65歲）中的療效和安全性。結(jié)果顯示，起始或轉(zhuǎn)為門冬胰島素30治療在老年患者中同樣安全有效，治療24周后，無論是總體低血糖事件（2.11對3.17例/患者年，P<0.01），還是重度（0.03對0.35例/患者年，P<0.001）或夜間低血糖事件（0.52對0.93例/患者年，P<0.001）均較基線顯著減少。
門冬胰島素30：中國患者的理想胰島素選擇
預混胰島素類似物是目前中國T2DM患者起始胰島素治療的主要選擇之一，其在中國人群中的安全性問題同樣值得關(guān)注。評估了胰島素類似物在臨床實踐中的療效和安全性的國際多中心、開放標簽、前瞻性觀察性研究A1chieve研究共入組了8578例接受門冬胰島素30治療的中國T2DM患者。其中有1191例在進入研究前的治療方案為預混人胰島素單用或聯(lián)合口服降糖藥物。其亞組分析（《中華糖尿病雜志》2012年10月第4卷第10期）結(jié)果顯示，預混人胰島素治療不達標的患者轉(zhuǎn)為門冬胰島素30治療24周后，患者的血糖控制得到充分改善，HbA1c、空腹血糖和餐后血糖分別較基線下降1.7%、2.2 mmol/L和3.8 mmol/L（P值均<0.01）。安全性數(shù)據(jù)顯示，與預混人胰島素相比，轉(zhuǎn)為門冬胰島素30治療后患者低血糖發(fā)生率顯著降低，總體低血糖發(fā)生率由基線7.2例/患者年降至2.4例/患者年，重度低血糖事件（由0.51例/患者年降至0例/患者年）和夜間低血糖事件（由2.15例/患者年降至0.58例/患者年）也顯著減少（P值均<0.01）。這提示我們，對于預混人胰島素治療欠佳的中國T2DM患者，門冬胰島素30是臨床實踐中療效和安全性兼具的胰島素治療之選。
