腸菌能和大腦交流，也不是啥新鮮事了。
很多研究表明，腸菌產生的代謝物進入血液后，不僅可以調節人體的免疫功能，還能影響大腦的發育和行為。甚至連你想要吃什么，都得聽腸菌說道說道[1]。（說不定，正是腸菌操控咱寫的這篇文章）
不過，腸菌對大腦的控制或許比我們想象中更直接。
近日，一篇發表在頂刊《科學》的文章表示，腸菌能摳下自己細胞壁的一部分作為信物，與大腦神經元實現直接交流[2]。
來自法國巴斯德研究院的Pierre-Marie Lledo和他的同事們發現，腸道菌群分泌的胞壁肽（muropeptides）可以進入血液循環并在大腦中積累，通過與神經元表達的模式識別受體Nod2互作，直接抑制下丘腦神經元活動，從而降低食欲，并調控體溫和代謝。
論文首頁截圖
為什么說這次是腸-腦的直接溝通呢？
不同于腸-腦研究的老常客——腸菌代謝產物，這回的胞壁肽是各種細菌細胞壁的普遍組成成分，由細菌在生長繁殖或死亡時釋放出來，算得上是細菌增殖的標志物。
之前有研究在小鼠大腦里發現了這些細菌細胞壁的小碎片[3]，而這些胞壁肽是由哪里的細菌派遣而來、派到大腦里來干啥，目前還沒結案。但大家一致認為正是遠在腸道里的菌群在作怪。
胞壁肽身上的疑點雖多，但科學家們手上也不是毫無線索。
胞壁肽是模式識別受體Nod2的配體。有研究表明， Nod2信號通路在調節大腦活動以及身體代謝上都發揮作用，與雙相情感障礙、精神分裂癥、帕金森病等相關，Nod2缺乏還可導致飲食誘導肥胖的代謝功能障礙[2]。
那有沒有可能，腸菌借著胞壁肽和Nod2的這層關系來操控大腦搞點什么事兒？于是，Pierre-Marie Lledo和他的同事們展開此次研究以解開這一謎團。
他們利用免疫熒光技術、mRNA原位雜交技術來觀察小鼠的大腦組織切片，發現小鼠的大腦內表達有Nod2，且不同區域神經元的表達情況有差異。Nod2主要表達于紋狀體、丘腦以及下丘腦區域中的神經元，而皮層神經元不表達這種模式受體。
大腦神經元表達Nod2
（cortex：皮層；striatum：紋狀體；thalamus：丘腦；hypothalamus：下丘腦）
既然已經確保大腦這邊能接收信息，該看看腸菌那邊究竟能不能如期將胞壁肽送過去。
研究者們把含有放射性標記的大腸桿菌定植于小鼠腸道，24小時后再觀察小鼠的血液和大腦樣本。結果顯示，來自腸菌的胞壁肽能夠穿過腸道屏障進入血液循環，并達到大腦中積累。而且，與雄性小鼠相比，雌性小鼠體內的傳遞速度更快，其大腦內胞壁肽的累積量更多，而血液中的胞壁肽水平相近。
大腦、血液中，雌性、雄性小鼠的胞壁肽水平差異不同
所以，從腸道大老遠跑來的胞壁肽，和大腦里的Nod2都交流了點兒啥？
研究者們發現，來自腸菌的胞壁肽與小鼠下丘腦GABA能神經元表達的Nod2發生互作后，會抑制神經元的活性，進而抑制小鼠的進食欲望，相當于一種飽腹信號；另外，還與維持體溫、體重穩定有關。
腸菌來源的胞壁肽通過Nod2作用于GABA能神經元，抑制其活性
如果將下丘腦神經元的Nod2基因條件性敲除，小鼠的進食欲望和體溫穩定調節就會失控，進食量和頻率增加、體重明顯增長。
另一方面，當用注射廣譜抗生素（ABX）來清除正常小鼠體內的腸菌及其胞壁肽時，其食欲、體溫和體重調節等代謝情況與Nod2基因條件性敲除的小鼠相近。一旦停用ABX，這些小鼠的進食量就明顯減少，體重也得以控制。而那些神經元Nod2已經被條件性敲除的小鼠，用不用ABX沒啥差別。
也就是說，大腦那邊的Nod2和腸菌來源的胞壁肽需要同時“在線”，才能保證腸-腦這種交流正常進行。
神經元不表達Nod2 or 沒有腸菌時，體重維持不住，食欲增長
（CRE virus Control：對照組；CRE virus Nod2flox：條件性基因敲除Nod2）
值得注意的是，胞壁肽-Nod2信號通路的調控作用具有明顯的性別、年齡差異。
對于年齡較大的雌性小鼠（約6個月大）來說，其負責調控食欲、體溫的下丘腦區域（弓狀核、背內側核）神經元對胞壁肽更加敏感。當條件性基因敲除神經元Nod2時，雌性小鼠的增重、食欲失控、體溫穩態失衡等代謝活動受影響更大，甚至歲數較大的雌性小鼠更容易發展為糖尿病，壽命也明顯縮短。
對此，研究者們認為，這可能與前面所提到的，雌性小鼠體內胞壁肽的傳遞速度更快、大腦積累水平較高有關系。另外，6個月左右的雌性小鼠經年齡換算，相當于絕經期前的人類女性，也就是說還可能會受到荷爾蒙變化的影響。
不過，在各年齡、各性別小鼠之間，神經元Nod2的表達水平并不具有明顯差異。
給小鼠吃下大量胞壁肽后，年齡較大的雌性小鼠的弓狀核（ARC）和背內側核（DMH）神經元活動發生顯著變化（這倆是調節進食行為和體溫的關鍵區域）
總體來說，不同于以往發現的腸-腦溝通方式，Pierre-Marie Lledo和他的同事們這次提出，除了代謝產物，腸菌還可以利用其細胞壁組分——胞壁肽，實現與大腦直接交流。
腸菌分泌的胞壁肽經血液循環進入大腦后，與下丘腦神經元表達的Nod2互作，抑制神經元的活性，從而抑制小鼠的進食欲望，調節體溫和體重穩態等代謝活動。
換個角度想，這說明神經元可以借由大腦中胞壁肽的水平變化，直接監測腸道菌群豐度的改變（增加或減少）。一旦進食行為或飲食習慣引起某些腸菌不成比例的生長或是死亡，菌群結構失調，腸菌分泌的胞壁肽便會通知大腦。
研究者們表示，希望能夠盡快在人類體內確定這一機制的存在，為治療肥胖等代謝紊亂疾病提供新的思路。尤其是探究年齡、性別差異所帶來的影響，或能幫助更年期的女性解決潮熱、體重驟增的問題。
參考文獻：
[1]Trevelline BK, Kohl KD. The gut microbiome influences host diet selection behavior. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Apr 26;119(17):e2117537119. doi: 10.1073/pnas.2117537119. Epub 2022 Apr 19. PMID: 35439064.
[2]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj3986
[3]T. Arentsen et al., The bacterial peptidoglycan-sensing molecule Pglyrp2 modulates brain development and behavior. Mol. Psychiatry 22, 257–266 (2017). doi: 10.1038/ mp.2016.182; pmid: 27843150
本文作者 | 張艾迪
