秦王政在即位的第九年（公元前238年）"冠、帶劍"，即加冕親政。這年他22歲，要親自過問政治。親政的當年，就平定了嫪毐集團的叛亂。次年，又解除了呂不韋的相權，不久又迫其自殺。這樣，就清除了他親自過問大政的障礙。
秦王政親政后，加緊從事掃滅六國的斗爭。他采納尉繚的建議，用金錢收買諸侯國的權臣，"以亂其謀"。這一手段，確實有用，像齊國的相國后勝，因"多受秦間金"，而不修戰備，也不助五國攻秦，所以秦得以從容滅他國。趙國的郭開為趙王遷寵臣，受秦賄賂，誣陷大將李牧、司馬尚，此二人在對秦戰爭中，雖勝還被加以謀反罪被殺或免職，結果秦國輕易把趙滅掉。
秦王政所用的另一手，也是最主要的一種手段，還是靠強大的軍事力量，對東方這批茍延殘喘的國家，進行掃滅。秦王政依靠先輩（也包括呂不韋在內）培植起來的強大經濟和軍事實力，在他親政后的短短17年中，就把東方六國掃滅，完成了統一的大業。
1。秦滅韓國
在東方六國中，韓國最先被秦滅掉。
韓國在戰國"七雄"中，國力本不強，加上它地近秦國，所以多次遭受秦國的打擊，國土喪失最快最多。秦國連年攻韓，韓國派水利專家鄭國前往秦國，勸秦鑿涇水修渠至洛水，長300多里，以灌農田。目的是使秦國民疲而不能向東征伐。這條渠還沒有修完，韓國的陰謀被發覺。秦國的舊貴族就紛紛向秦王政進言，說：凡從諸侯國來秦的都是奸細，要求驅逐全部從外國來秦做事的人。秦王政于是下了"逐客令"。當時頗受秦王政重用的李斯也在被逐之列，他向秦王上書指出"一切逐客"的錯誤，這就是有名的《諫逐客書》。秦王政讀了李斯信后，忙收回"逐客令"，且在李斯的建議下，采取"先取韓以恐他國"的方針。
秦王政十三年，秦大舉進攻韓國，韓王安派韓非出使秦國。秦王政本十分稱贊韓非的理論，韓非到了秦國他很高興，于是留他在秦國。李斯妒忌韓非的學識，怕秦王用韓非后自己失寵，于是同姚賈聯合陷害韓非。秦王政就把他這位崇拜者投進了大牢，李斯趁機將他毒死。韓非死，韓王自知不保，于是向秦國"請為臣"。秦王政十六年，韓國被迫把殘存的南部土地獻給秦國。秦國派內史騰做南陽的"假守"（即兼治）。
次年，內史騰率軍攻韓，俘虜了韓王安。韓國的土地全部被秦國占領。
秦國把韓國的土地建置為穎川郡。韓國于是滅亡。
2。秦滅魏國
繼韓國滅亡后，魏國不久也被秦滅掉。
魏國的地理位置處在"天下之中身"。還在秦昭王時，秦軍就多次進攻到魏都大梁城下，想先滅掉魏國，以"示天下要（腰）斷山東之脊。"在呂不韋為相的秦王政五年，攻取魏酸棗等20城后，建立東郡，就把燕、趙與魏、楚、韓隔開了。魏國土地大部被秦國奪去，像鄴、安陽等地，被趙國占領，所以到秦王政親政后，魏國已是奄奄一息。秦王政十六年，魏國被迫獻土地給秦。
秦國并未因魏國的妥協而放棄對它的進攻，秦軍在對趙國和燕國取得一連串的勝利后，于秦王政二十二年，派將軍王賁攻魏。秦軍包圍了魏都大梁城，從大溝引來黃河水灌大梁城。3個月后，大梁城被水沖壞，魏王假出城投降，魏國于是滅亡了，秦國就在魏國的東部設立碭郡。
3。秦滅趙國
趙國雖然在長平之戰中，損失慘重，國力大傷，但趙國軍隊畢竟是經趙武靈王"胡服騎射"改革后建立起來的一支新式騎兵力量。且趙國是"四戰之國"，"其民習兵"。長平之戰失敗后，燕國想趁機討便宜，召集60萬大軍伐趙，結果燕軍大敗，丞相栗腹被殺死，將軍卿秦、樂間被俘。所以，趙國在東方六國中仍具有一定的戰斗力，因而秦王政親政后，主要軍力對付趙國，并對趙實施反間計。
秦王政十一年，趙國以李牧為大將攻燕，秦國乘機派王翦、桓-和楊端和分兩路大軍攻趙。王翦一軍出上黨攻取趙的閼與、橑陽（今山西左權縣），桓-、楊端和的一軍攻取鄴、安陽等9城。秦王政十三年派桓-攻取趙平陽（今河北磁縣東南）、武城（今河北磁縣西南），趙將扈輒率師往救，兵敗被殺，斬殺趙軍10萬。次年，桓-攻占趙宜安（今河北石家莊市東南）、赤麗，趙派李牧率軍攻秦軍于宜安，大敗秦軍，秦將桓-因兵敗逃亡。李牧因功封為武安君。秦王政十五年，秦因宜安之敗，而更大興兵伐趙。秦軍分兩路，一路攻到鄴，一路軍向趙的太原地番吾（今河北靈壽縣西南）進攻。秦軍奪取趙狼孟，趙派李牧與秦軍交戰，再敗秦軍。
秦軍攻趙屢被李牧打敗，于是用重金收買趙王遷的寵臣郭開，進行反間活動。秦王政十八年，秦派王翦攻趙，趙國讓李牧、司馬尚率軍抵御。郭開就對趙王說，李牧、司馬尚打算謀反。昏庸的趙王遷聽信讒言，就派趙蔥和齊將顏聚代替他們兩人。李牧不服從命令，趙王就派人乘其不備將他捕殺掉，司馬尚被免職。次年，王翦大破趙軍，殺死趙蔥、顏聚，俘虜了趙王遷，邯鄲落入秦國之手，趙國實際上被滅亡了，秦在邯鄲建立邯鄲郡。
秦攻破邯鄲時，趙公子嘉率領宗族數百人逃到代郡，自立為代王。
在滅趙后，秦主要用兵攻燕，秦王政二十五年攻滅燕國后，回軍攻代，秦將王賁俘虜了代王嘉，趙最后滅亡。
4。荊軻刺秦王的失敗和燕國的滅亡
燕國地處今河北東北部及遼寧地區，與秦相隔有三晉，故同秦國一直未發生過軍事沖突。相反，秦國還拉攏燕國，以便共同對付其他國家，如在燕昭王時樂毅率五國之師攻齊，秦國就是其中之一。燕王喜十九年（公元前236年），趙將龐煖攻燕時，秦軍以援燕的名義攻趙的后方。
燕王喜還派太子丹到秦國為人質，以結兩國之好。
燕國執政者眼光短淺，自以為與秦為援就可保國長久，因而在秦攻趙國時，燕國也趁火打劫。趙國雖抗不過秦國，對付燕國還是輕而易舉的事，故燕屢被趙打敗。直到趙國邯鄲陷落，趙王遷被俘，"燕見秦且滅六國，秦兵臨易水，禍且至燕"的關頭，燕國人這才著了慌。
燕國無力抵抗秦軍的威脅，燕太子丹就派刺客荊軻，帶著燕國督亢地區的地圖，佯裝獻地請和，乘機劫持或刺殺秦王政。刺殺沒有成功，荊軻被殺，秦王政立即對燕加緊進攻。秦王政二十年派大將王翦攻燕，次年，攻下燕都薊，燕王喜遷都到遼東郡。秦又派李信率大軍追至遼東。燕王喜聽從代王嘉之計，殺太子丹，向秦請和。太子丹自殺，燕王喜將其頭獻給秦，秦才暫緩攻燕。
秦國雖然暫停對燕的打擊，但在滅了魏國和楚國后，在秦王政二十五年，派王賁率軍往攻躲在遼東茍安的燕王喜，秦軍很快占領燕遼東郡，燕王喜被俘，燕國滅亡。秦國滅燕后，先后在燕地建立漁陽郡、右北平郡、遼西郡、上谷郡、廣陽郡。
5。秦滅楚
楚國在白起攻破郢都后，損失巨大。此后秦國把打擊的矛頭指向三晉，楚國得到喘息的時機。它曾在樂毅攻齊時，站在齊國一邊，派兵支援齊國。蘇秦發動五國攻秦的聯軍中，楚國也出兵參加，還在楚考烈王十四年（公元前249年）北上滅掉魯國，所以它還是有一定的力量的。
秦王政在滅了三晉，攻下燕國薊城，得了太子丹的頭后，就再把矛頭指向楚國。秦王政二十一年，秦軍在順利攻擊魏、燕時，就決定對楚加以攻擊。秦王政問李信：我打算滅亡楚國，你看需要多少兵力？李信年輕氣盛，又新近對燕用兵取得勝利，于是就夸口說："不過用二十萬人"。秦王政又問王翦，王翦說要60萬人才行。秦王政認為王翦年紀大，膽子小了，李信勇敢。于是派李信及蒙武伐楚。王翦因自己的話不被采用，就稱病歸老于故鄉頻陽（今陜西富平縣美原鎮西南）。李信率軍攻楚平與（今河南平與縣北），蒙武攻楚寢地（今河南沈丘縣東南），大破楚軍，攻占楚10余城。李信又攻鄢郢，取得勝利，于是兩軍在城父（今安徽亳縣東南）會師。李信年輕輕敵，楚軍乘機進行反擊，急行軍三日三夜攻擊秦軍，攻入秦兩軍營壘，斬殺秦七都尉，秦軍大敗而歸。
秦王政聽到秦軍失敗的消息，十分生氣，親自到頻陽去請王剪出來領兵攻楚。王翦初不肯出，在秦王政的強使下，提出若用他，必須要60萬軍隊伐楚。秦王政同意了他的要求。
王翦率領60萬秦軍出發，秦王政親自送到灞上。王翦在臨行時，向秦王政請求賞賜給他大量的好田好房。秦王政說：將軍出發吧，你還愁貧窮嗎？王翦說，作為你大王的將軍，有功也不得封侯，所以趁大王愛臣時，就要趕緊請園池為子孫著想。秦王政大笑。王翦率軍走到半路上，還前后5次派人向秦王政請求給他田地房屋。有人向他說：將軍你討賞，也有些太過分了吧。王翦說：不然，秦王是一位粗俗而不相信他人的人，現在傾全國軍隊讓我統領，我不多請求賞賜，秦王就會懷疑我不忠于秦國。可見王翦請田宅是假，用此方法向秦王政表示他不會擁軍叛變的，以求得秦王政的信任，使不致干預他的作戰計劃。
楚國聽到秦軍到來，也以全國軍隊來抵抗。王翦到前線后，筑營堅守，任楚軍在營外挑戰。他讓士卒休息，改善伙食，與士卒同吃。秦軍吃得好，休息得好，身體恢復，無事成群作投石游戲，王翦知道士卒可以作戰了。楚國軍隊多次挑戰，秦軍都不出去應戰，就向東撤兵，王翦就率軍追擊。秦軍追至蘄（今安徽宿縣東南）南，大敗楚軍，楚國名將項燕被殺。秦軍乘勝攻下楚都壽春，俘虜了楚王負芻。楚國滅亡。
在滅楚后，秦軍接著平定了楚江南地，降服了越君，并在楚越舊地設置南郡、九江郡、會稽郡。
6。齊國的滅亡
戰國時期田氏代姜齊后，國君在位年數最長的就是末代國君齊王建，他當了44年國君，若不是當了秦軍階下囚，還會有幾年的當頭。
齊王建是一個昏庸無能，目光短淺的自私之徒。他之所以安然當了44年國君，是全賴地理位置給予的恩惠："齊亦東邊海上，秦日夜攻三晉、燕、楚，五國各自救于秦，以故王建立四十余年不受兵。"當秦攻趙軍于長平之時，趙國曾經向齊借糧。齊國有位叫周子的人勸他助趙，并對他講明趙于齊，猶如唇齒的關系，但這個自私鬼卻"愛粟"不支援。秦在攻三晉、燕、楚時，實施尉繚收買權臣的計策，用重金收買了齊相后勝。后勝勸齊王建去咸陽朝拜秦王，不必加強國防上的準備。因此齊國在西邊鄰國戰爭吃緊時，它卻是一片歌舞升平。齊王建四十四年（公元前221年），當秦國滅掉韓、趙、魏、燕、楚五國，大軍開到齊都臨淄城下時，齊國"民莫敢格者"，齊國不戰而降。秦國把齊王建發落到共（今河南輝縣），去當一位編戶齊民中的一員。齊國人十分怨恨王建昏庸無能，不與諸侯合縱抗秦，而聽一些說客親秦的主張，于是作歌唱道："松耶柏耶，住建共者客耶。"譴責是齊國賓客使王建遷居于共地，實是對齊王建的怨恨。
秦國從秦王政十七年滅韓國開始，逐個吞并東方國家。到秦王政二十六年，前后正好10年，滅掉了趙、魏、韓、燕、楚、齊六國，完成了統一大業。從春秋以來，天下無主，諸侯力政的長期分裂割據的局面結束，在中國歷史上第一次建立起了"海內為郡縣，法令由一統"的專制主義的中央集權的封建國家。秦王政在滅齊的當年，就下了"議帝號令"，要給他取一個新名號。在群臣上的名號中，他自己選擇了"皇帝"二字，并自稱"始皇帝"，以顯示自己至尊的地位和"后世以計數，二世三世，至于萬世，傳之無窮"的愿望。
秦始皇稱帝后，對南北方的少數民族地區繼續進行開拓。秦始皇三十二年（公元前215年），派蒙恬北擊匈奴，奪回河南和九原一帶地區，設置九原郡，并在秦始皇三十六年，遷內陸民3萬余戶到河北、榆中耕墾。
秦滅楚后，進一步進軍東南閩越地，首先在今福建境內建立了閩中郡（治所在今福建福州市）。隨后，秦始皇派尉屠睢率50萬大軍南下，經過3年的戰爭，統一了南越和西甌地區。秦始皇三十三年，建立南海郡（郡治在番禺，今廣州市）及桂林郡（治所在今廣西桂平縣西南古城）、象郡（治所在臨塵縣，今廣西崇左縣）。
秦國統一中原后，并對北方、東南及西南的開拓，創建了統一的多民族國家，這對我國歷史的發展有著十分深遠的意義。
