作者：中山大學(xué)腫瘤防治中心 陳功
LARC的治療現(xiàn)狀、存在問題及臨床對(duì)策
根據(jù)目前業(yè)界的共識(shí)，一般把TNM分期為Ⅱ/Ⅲ期（即T3以上或N﹢，M0）的直腸癌統(tǒng)稱為“局部進(jìn)展期直腸癌（LARC）”。 由于直腸與盆腔結(jié)構(gòu)、臟器的間隙太小，部分直腸無漿膜包裹以及因技術(shù)難度而難以獲得較寬的手術(shù)切緣，LARC的術(shù)后局部復(fù)發(fā)率較高，而這也是除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移外制約直腸癌療效的一個(gè)主要因素。直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)受多種因素影響，其核心要素是直腸系膜筋膜（MRF）狀態(tài)和手術(shù)切緣［包括環(huán)周切緣（CRM）和遠(yuǎn)切緣］，而MRF受侵與否是手術(shù)能否取得CRM的關(guān)鍵。一方面，LARC的本身特點(diǎn)使MRF受侵的危險(xiǎn)度顯著升高，從而導(dǎo)致CRM或遠(yuǎn)切緣陽(yáng)性的幾率增加；另一方面，不當(dāng)?shù)耐饪萍夹g(shù)、不合適的手術(shù)適應(yīng)證或手術(shù)時(shí)機(jī)，也可直接導(dǎo)致陽(yáng)性切緣，增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤T/N分期與外科標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)層面的關(guān)系見下圖。除了倡導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)的全直腸系膜切除術(shù)（TME）手術(shù)原則來最大限度地保證CRM陰性外，對(duì)于LARC，最重要的是通過術(shù)前新輔助治療來降低分期，提高CRM陰性率，從而降低局部復(fù)發(fā)。
圖 直腸癌局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素示意圖［左側(cè)為治療前，右側(cè)為治療后；治療后縮小的原發(fā)瘤（a）和淋巴結(jié)（b）；標(biāo)準(zhǔn)直腸癌根治術(shù)的外科切除平面（CRM）（c）］
經(jīng)過近十年的研究，對(duì)于LARC的治療已達(dá)成共識(shí)，其標(biāo)準(zhǔn)治療是術(shù)前新輔助放療（RT）或同步放化療（CRT），隨后行TME并配合術(shù)后輔助化療。目前全球范圍內(nèi)除部分歐洲國(guó)家外，各大專業(yè)機(jī)構(gòu)/指南包括美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）指南以及我國(guó)的《結(jié)直腸癌診治規(guī)范》，均推薦Ⅱ/Ⅲ期直腸癌進(jìn)行術(shù)前新輔助放化療。在CRT模式中，與放療同步的標(biāo)準(zhǔn)化療是持續(xù)靜脈輸注的5-氟尿嘧啶（5-FU）或口服卡培他濱，化療主要是用作放療的增敏劑。
然而，當(dāng)前LARC的治療仍存在一些問題。①在顯著降低局部復(fù)發(fā)的同時(shí)，未能改善長(zhǎng)期生存。因此，業(yè)界一直尋求在術(shù)前RT/CRT模式中增加治療手段或藥物，來改善生存。這方面研究最多的有兩個(gè)方向，一是在CRT模式中增加與RT同步的化療強(qiáng)度，如奧沙利鉑；二是增加圍手術(shù)期的全身化療強(qiáng)度，如含奧沙利鉑的全身化療。②鑒于RT的毒性，尤其是遠(yuǎn)期毒性，能否在LARC的治療模式中以全身化療來替代RT？③若術(shù)前新輔助治療（化療/RT/CRT）讓腫瘤達(dá)到完全緩解（CR），尤其對(duì)于那些如果手術(shù)就要喪失肛門括約肌功能（即需要造口）的低位直腸癌患者，無需手術(shù)的“觀察等待”策略是否可行？
本次《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（Lancet Oncol）發(fā)表的兩項(xiàng)研究，主要是關(guān)注了第一個(gè)問題而引起熱議，而筆者以一名外科醫(yī)生的角度來看，美國(guó)/加拿大學(xué)者的研究對(duì)于解決第三個(gè)問題也很有價(jià)值，以下將對(duì)此進(jìn)行逐一分析。
奧沙利鉑能否提高LARC的療效？
鑒于奧沙利鉑在結(jié)腸癌輔助化療及轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的術(shù)前轉(zhuǎn)化治療、姑息性化療中取得的成就，近幾年來，為了嘗試提高5-FU/RT或卡培他濱/RT的新輔助治療療效，很多研究探索了在CRT中加入奧沙利鉑的價(jià)值。縱觀全球最著名的5項(xiàng)臨床研究（表），在5-FU或卡培他濱為基礎(chǔ)的術(shù)前CRT治療中加入每周50 mg/m2的奧沙利鉑，目前僅有德國(guó)AIO-04試驗(yàn)達(dá)到主要研究終點(diǎn)，其他均為陰性結(jié)果；而幾乎所有研究均觀察到，加入奧沙利鉑后，治療相關(guān)的3/4度毒性顯著增加，僅AIO-04試驗(yàn)毒性增加不顯著。
以上研究信息給我們的啟示之一，即奧沙利鉑的使用方法或許是關(guān)鍵因素。5項(xiàng)研究中，奧沙利鉑的使用分兩大類：在術(shù)前CRT和術(shù)后輔助化療中均使用奧沙利鉑（AIO-04和PETACC-6），以及僅在術(shù)前CRT中使用奧沙利鉑而術(shù)后輔助化療未使用（其他3項(xiàng)研究）。在奧沙利鉑的具體劑量和用法上，由于與放療同步增敏，放療約23~25次，每周5次，故一般采用的奧沙利鉑用法是50 mg/m2，每周1次，共5次。上述5項(xiàng)研究中，除AIO-04外，其他4項(xiàng)均采用此用法；而在AIO-04研究，奧沙利鉑僅使用4次（第3周未使用）。正如研究者在討論中提到的，也許正是這次奧沙利鉑的刪除，使得AIO-04研究的患者在CRT中得到了足夠長(zhǎng)的無奧沙利鉑間隔期，減少了3/4度的治療相關(guān)毒性，提高了治療的依從性，術(shù)后含奧沙利鉑輔助化療的完成率高達(dá)82%；而在設(shè)計(jì)極其類似的PETACC-6研究中，CRT同步的化療以及術(shù)后輔助化療采用了奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱，且CRT中奧沙利鉑為每周均使用，所以，一來增加了治療相關(guān)毒性，二來僅66%的患者接受術(shù)后輔助化療且完成率為57%。
LARC患者接受CRT后使用奧沙利鉑作為輔助化療的價(jià)值已經(jīng)得到證實(shí)，韓國(guó)的Ⅱ期臨床研究ADORE顯示，在接受FU為基礎(chǔ)的CRT后，ypⅡ/Ⅲ期患者FOLFOX方案術(shù)后輔助化療的3年DFS率顯著延長(zhǎng)（對(duì)比5-FU/LV，71.6%對(duì)62.9%，P=0.047）。
因此，LARC圍手術(shù)期治療中，奧沙利鉑的成功也許離不開兩個(gè)因素——盡量減少治療毒性和增加術(shù)后輔助化療的依從性，這就對(duì)奧沙利鉑的配伍和用法提出一些細(xì)節(jié)上的考量。由于代謝酶的人種差異，卡培他濱在西方人群中的毒性一直被認(rèn)為較東方人群大，這也許是PETACC-6研究中毒性增加、依從性降低的不可忽視的原因。結(jié)合筆者單位的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，我們采用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑與放療同步，奧沙利鉑用量為130 mg/m2，放療過程中僅用2次（第1、3周），患者在治療過程中無奧沙利鉑的間隔期長(zhǎng)達(dá)20天，盡管單次劑量增加了，但并沒有觀察到西方研究中如此高的3/4度毒性。
綜上所述，對(duì)于術(shù)前CRT中應(yīng)不應(yīng)該使用奧沙利鉑，業(yè)界共識(shí)是不常規(guī)推薦，而AIO-04帶來了有爭(zhēng)議的結(jié)果，因此，目前可以肯定的是，在CRT和根治性切除術(shù)后可以考慮使用奧沙利鉑進(jìn)行輔助化療，以進(jìn)一步提高患者的生存時(shí)間，這也是部分借鑒了結(jié)腸癌的術(shù)后輔助化療經(jīng)驗(yàn)。
CRT后的pCR意味著什么？
pCR可在手術(shù)后立即獲得，是一個(gè)近期療效判斷指標(biāo)，業(yè)界曾經(jīng)期盼通過該指標(biāo)來間接預(yù)測(cè)LR、DFS乃至OS；目前一般認(rèn)為達(dá)到pCR的患者，療效更好，上述療效指標(biāo)都應(yīng)該更優(yōu)。如何提高pCR率呢？最重要的手段當(dāng)然是增加術(shù)前治療的強(qiáng)度，比如單純RT或單純化療都能帶來一定比例的pCR，但CRT能帶來最高的pCR率，從這個(gè)角度來說，更高的pCR率可以轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢(shì)，是合理的。另外一個(gè)增加新輔助治療尤其是CRT后pCR的方式是延長(zhǎng)至手術(shù)的等候時(shí)間，這不論在短程RT后還是CRT后均有證據(jù)支持，從這個(gè)角度來說，通過延遲手術(shù)來提高的pCR，能否轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期生存優(yōu)勢(shì)，理論上很難解釋，因?yàn)橹委煹氖侄巍?nèi)容均未變，但如果把這兩個(gè)手段結(jié)合起來呢？
美國(guó)/加拿大研究就關(guān)注了這一問題。研究涉及了增加術(shù)前治療強(qiáng)度（在手術(shù)前使用不同周期數(shù)的FOLFOX全身化療）和延長(zhǎng)至手術(shù)的等候時(shí)間兩個(gè)方面，來探討pCR的改變，這就是今年業(yè)界首次提出的“全程新輔助治療（total neoadjuvant therapy）”概念。研究結(jié)果表明，在CRT結(jié)束后增加FOLFOX全身化療并延遲手術(shù)，可以顯著提高pCR率達(dá)1倍。由于該研究尚未有長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，我們無法得知這樣的pCR提高能否最終轉(zhuǎn)化為生存獲益，若從目前LARC治療的熱點(diǎn)領(lǐng)域來看待CRT后的pCR，還是很有啟示作用的，那就是能否讓更多的患者進(jìn)入“觀察等待”的治療策略而免于手術(shù)之苦？
隨著術(shù)前治療方法及影像技術(shù)進(jìn)步，一些學(xué)者認(rèn)為術(shù)前放化療后臨床完全緩解（cCR）的患者，尤其是對(duì)那些手術(shù)可能導(dǎo)致肛門括約肌功能喪失者，可以不必行手術(shù)治療而采取“觀察等待”，但既往的治療模式存在兩個(gè)問題：①評(píng)估cCR的時(shí)間較短，一般是CRT后6~8周（即常規(guī)模式中推薦的手術(shù)時(shí)間點(diǎn)）；②cCR率偏低，因?yàn)樾g(shù)后的pCR率一般在15%~20%之間，而只有pCR的患者才有可能是cCR。該研究采用全程新輔助治療，一來增加了治療強(qiáng)度，二來延長(zhǎng)了CRT至手術(shù)的時(shí)間，因此顯著提高pCR，借此推斷，也顯著提高了cCR的比例。對(duì)于有意向接受“觀察等待”或者對(duì)手術(shù)尚有顧慮的患者，可以考慮采用全程新輔助治療模式，待治療結(jié)束后再行評(píng)估，也許能更科學(xué)地界定那些適合“觀察等待”的群體。
全程新輔助治療的另一個(gè)好處是，術(shù)前全身化療的依從性要遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于術(shù)后輔助化療，因此，能最大限度地完成有效治療，借鑒AIO-04和PETACC-6的經(jīng)驗(yàn)，這對(duì)長(zhǎng)期生存也可能帶來潛在好處。
綜上所述，完全地改變LARC的現(xiàn)有治療模式也許為時(shí)尚早，但沒錯(cuò)，我相信改變已經(jīng)來臨！
來源：《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》8月20日B2版
