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結直腸癌肝轉移術后復發因素的分析
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周一,
周五上午
出診時間:
副主任醫師
孫誼
眾所周知,對于結直腸癌肝轉移目前應用最為廣泛的復發及預后評價體系就是由斯隆凱瑟琳醫院Fong教授提出的MSKCC CRS評分系統。應用該系統,我們可以對一個初診CRLM患者的預后進行一個大體的判斷,從而指導下一步治療。但由于該評分系統提出年代久遠,90年代末的化療藥物、靶向藥物均沒有像今天這樣得到廣泛應用,對于新輔助化療、轉化治療等的認識更是沒有今天這樣深入。因此有很多學者認為,此評分系統在當今全身化療的時代可能已經無法準確評價患者的預后。而隨著基因分型、病理學(病理緩解率)、腫瘤生物學行為等研究的逐漸增多,影響患者預后的因素已經不簡單依靠于臨床病理學資料。因此,目前我們亟需一個新的評分系統來對患者進行預后評價。本研究對我中心10余年來患者的一般資料進行分析,分析了在當前CRLM圍手術期化療時代,影響患者復發的相關因素,并探討了其對患者長期生存的影響。

背景
直腸癌肝轉移(CRLM)患者通過以手術為主的綜合治療能夠獲得長期生存甚至治愈。然而,80%~85%的CRLM手術切除后會出現復發,疾病的復發是影響其預后的主要原因。本研究即探討影響CRLM術后復發的臨床、病理等因素及不同復發時間、狀態對于CRLM患者預后的影響。
對象與方法
1.患
者資料:北京腫瘤醫院肝膽胰外一科自2000年1月至2013年4月共收治CRLM手術切除病例241例,其中原發灶及肝轉移均R0切除后出現復發和(或)轉移的病例152例。本研究即回顧性分析此152例患者的臨床、手術、病理及隨訪資料。
2.手術前評估:除入院常規檢查外,肝轉移病灶常規行增強MRI和超聲造影檢查,以診斷及評估肝轉移病灶的可切除性。胸部CT及盆腔CT/MRI(部分患者行PET/CT)除外肝外轉移。全組患者檢測外周血癌胚抗原(CEA)、CAl99等腫瘤標志物。
3.新輔助治療:根據患者術前評估結果,不可切除CRLM進行轉化治療;可切除CRLM根據患者臨床危險評分(CRS),CRS評分較高者推薦患者進行新輔助化療。化療選擇以奧沙利鉑或伊力替康為主的方案,聯合或不聯合靶向治療(西妥昔單抗/貝伐珠單抗)。對于新輔助治療(轉化治療)患者,每2個月復查影像學及腫瘤標志物,根據實體瘤療效評價標準(RECIST)進行療效評估。轉化治療后瘤體縮小,殘肝足夠即可考慮手術切除,新輔助化療患者得到明確療效即考慮手術切除,轉化/新輔助治療均不以最大療效作為手術時機。
4.手術方式:充分游離肝臟,觀察并觸摸肝臟表面,術中超聲探查肝實質,逐一核對術前評估所發現的轉移灶位置、大小、與血管關系,并記錄新發現病灶,根據探查情況確定切除方案。肝轉移灶切除一般保證至少5 mm手術切緣。對于位置深在,直徑<3 cm,予以聯合射頻消融治療達到R0效果,以保留盡量多的正常肝實質。對于化療后消失的病灶,應盡量予切除,條件不允許(殘肝不足/定位困難)則需術后嚴密隨訪,發現復發及時采取補救措施(切除/射頻消融)。
5.輔助治療:除不能耐受或證實無效的患者,術后均行輔助化療,方案選擇術前證實有效或以奧沙利鉑為基礎的化療方案。
6.隨訪:全組患者通過電話及就診記錄隨訪,無失訪。術后每3個月進行影像學(增強腹部CT/MRI/超聲)及外周血腫瘤標志物檢查。
7.可切除肝轉移定義為肝轉移R0切除后,殘余肝體積(肝功能)能夠代償的肝轉移,合并肝外轉移須肝外轉移亦可R0切除。同時性肝轉移定義為原發灶診斷同時或之后6個月內發現的肝轉移。早期復發定義為肝轉移切除后6個月內出現復發/轉移。
結果
1.一
般資料與生存情況:全組152例CRLM患者男83例,女69例;年齡30~80歲,中位59歲。術后中位隨訪時間22.0個月(6.0—100.0個月);復發后中位隨訪時間12.2個月(1.0~90.0個月)。全組病例均由手術切除后病理證實或經增強影像學(CT/MRI/超聲造影)證實有疾病的復發和(或)轉移。全組中位OS 28.9個月(6.4~100個月),中位DFS 7.6個月(1~46.5個月)。5年生存率22.1%,生存超5年者11例。

2.腫瘤特征及圍手術治療:原發及肝轉移病灶的特征參見表1,2。肝轉移數目1~12個,中位2個;最大肝轉移病灶直徑0.9~16.0 cm,中位3.5cm;合并或可疑肝外轉移12例,其中同期切除腹膜轉移4例,肺內<l cm結節不能確認為轉移8例。42.1%的患者術前行新輔助治療或轉化治療(64例,聯合靶向治療19例),化療持續2~12周期,中位4周期;新輔助治療根據RECIST標準進行療效評估,完全緩解(CR)1例,部分緩解(PR)15例,穩定(sD)14例,進展(PD)6例,28例資料不全無法評估。


3.手術情況:全組152例中行大范圍肝切除的37例(24.3%),小范圍肝切除115例,分期肝切除(門靜脈栓塞或門靜脈結扎3例;原發灶和肝轉移同期切除18例;手術切除聯合術中射頻消融2例。手術耗時32~600 min,中位190 min;手術出血10~6 500 ml,中位200 ml;24例患者(15.8%)手術輸血。術后住院5—88 d,中位1 1.5 d;無圍手術期死亡;根據術后并發癥Clavien分級,1~2級并發癥26例,3級并發癥21例(13.8%)。152例肝轉移共切除381個病理證實為轉移病灶,148例R0切除,2例聯合射頻消融后達到R0,2例腫瘤延伸至切緣(R1切除)。106例(69.7%)患者術后行輔助治療。

4.復發時間和狀態:早期出現復發/轉移(術后6個月內)共60例,早期復發組中位生存時間19.4個月,相比非早期復發組35.1個月(P=0.000)差異有統計學意義(圖1)


30例(19.7%)患者復發轉移后行再次手術切除。表1顯示出早期復發組較非早期復發組在所列臨床、手術、病理等因素方面的差異,結果顯示兩組在原發病灶淋巴結轉移,肝轉移灶的個數、術后行輔助治療以及復發轉移后再切除4個方面差異有統計學意義。根據復發的不同狀態進行分組,不同組問對于生存影響差異無統計學意義;有統計學意義的只有復發/轉移手術切除的患者(表2)。


5.影響復發的因素分析:將臨床、病理因素對復發的影響進行單因素分析,結果顯示原發灶的淋巴結轉移,肝轉移個數,肝轉移分布,原發灶確診后肝轉移出現時間,新輔助治療療效,肝切除手術肝門阻斷時間,術前CEA水平,術前CAl99水平等8項對于無病生存期(即疾病轉移/復發)的影響差異有統計學意義(P<0.05)。進而,將上述8項代人Cox模型多因素回歸分析,原發灶淋巴結轉移、肝轉移個數多是影響復發的獨立危險因素,術前新輔助治療有效(CR PR)(圖2)是影響復發的獨立保護性因素(表3)




討論
CRLM
手術切除后復發/轉移是影響生存的最直接原因。復發/轉移時間的早晚也是影響預后的重要因素,本研究早期復發組中位生存時間19.4個月明顯短于非早期復發組35.1個月,類似的結果也在其他中心的研究中發現。表1結果中原發灶淋巴結轉移,肝轉移個數兩組間差異明顯,此兩項是腫瘤固有的特征(提示腫瘤的生物學行為),非人力所能改變,既往很多研究發現此兩項是影響預后(總生存)的危險因素。可見原發灶淋巴結轉移及肝轉移個數較多的患者因容易出現早期復發和(或)轉移,從而生存期較短,預后較差。另外手術后行輔助化療和復發后的再切除在兩組間的差異同樣有統計學意義,此兩項均為人為干預的因素,即兩組之間的生存差異是由于非早期復發組術后輔助化療及復發后切除比例高所致。因此,結腸癌肝轉移切除后輔助化療,控制乃至消滅體內微轉移及亞臨床病灶,有利于延長DFS,進而改善OS
本組病例CRLM切除后復發/轉移的不同狀態對生存的影響的單因素分析結果顯示差異無統計學意義。而來自于紐約Sloan—Kettering癌癥醫院回顧性分析了6年間637例CRLM手術切除病例,393例術后復發,結果發現復發/轉移僅局限于肺的患者早期復發的比例較低,預后優于復發局限于肝或累及單個器官者,復發累及多個臟器者預后最差,各組間生存差異具有統計學意義。本研究并未發現組間生存差異可能與如下因素有關:(1)部分病例后續隨訪及治療未在我中心進行,造成復發和(或)轉移未能及時發現,延誤再次根治性治療的時機,本組復發轉移的再切除率僅為19.7%低于Sloan-Kettering報道的30%。(2)Sloan-Kettering報道的復發/轉移單獨累及肝或肺的比例各約30%,而本組病例僅累及肝為54.9%,僅累及肺為11.1%,造成肝內復發比例較高的原因可能是Sloan-Kettering肝轉移切除后更多進行肝動脈灌注化療聯合全身化療,而本組病例以僅全身化療為主,但目前肝動脈灌注化療對于CRLM的作用尚無可靠地循證醫學證據。(3)本研究病例數較少,統計學上未觀察到差別。兩個研究共同之處是復發/轉移的再切除能夠延長OS。因此,手術后規律復查盡早發現腫瘤的復發/轉移,對于能夠再次切除的病灶進行再切除,是延長OS的重要手段;再次切除的手術安全性及療效在之前我中心的論著中已有闡述(劉偉,邢寶才,結直腸癌肝轉移二次切除的預后分析. 中華醫學雜志,2013, 93: 2183-2185)。而過早的復發/轉移可能歸因于手術前的評估不全或者腫瘤的生物學行為不佳,前者應該通過更詳細術前評估加以避免,如高質量的MRI、多種增強影像學聯合評估等;而后者常表現為多器官受累,往往病情進展迅速,預后差。
本研究的另一個影響復發的獨立因素是新輔助治療的療效,雖然資料齊全可評估僅35例,依然得出陽性結果。新輔助治療有效(CR PR)組中位無病生存期8.7個月,長于SD PD組的4.3個月逾1倍。有效的新輔助治療(轉化治療)可以在術前消滅亞臨床的微轉移病灶,減少復發,改善預后。Adam等回顧性分析131例多發CRLM,按新輔助治療療效(PR、SD、PD)分為3組,結果顯示無論在DFS還是OS方面,PR組、SD組均優于PD組,提示新輔助治療療效有助于CRLM手術切除預后的判斷。因此,新輔助治療后疾病進展,即使手術切除,短期復發/轉移的機會很高,預后差。此外,新輔助治療能夠篩選有效地治療方案,供術后輔助治療應用,以減少復發轉移,改善預后。
結論
發病灶的淋巴結轉移、肝轉移個數是CRLM手術切除后復發的獨立危險因素,有效的新輔助治療(轉化治療)是獨立的保護性因素。CRLM手術切除后早期復發/轉移提示預后不良;復發/轉移累及器官的狀態對生存沒有顯著影響,但復發/轉移后的再切除能夠顯著延長生存。


本文發表于中華醫學雜志2014,94:1232-1236


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北京大學腫瘤醫院肝膽胰外一科是肝膽胰腫瘤的專業規范化治療中心,在邢寶才教授的帶領下,不論是外科手術技巧還是綜合治療理念,近10年來一直走在國內前列。我科室診療特色有:(1)結直腸癌肝轉移、原發性肝癌及其他肝臟良惡性病變;(2)胰腺癌、胰腺囊性腫瘤及神經內分泌腫瘤;(3)膽囊癌、膽管癌、十二指腸及壺腹部腫瘤,并在在國內較早的開展了分期肝切除手術(PVE/PVL)、高難度肝臟腫瘤(巨大肝癌、肝門部肝癌、尾狀葉肝癌)切除術、聯合血管切除吻合的胰十二指腸切除術、聯合腹腔動脈干切除的胰腺癌根治術(Appleby)、全胰腺切除手術、保留脾臟的胰體尾切除術、高難度肝門膽管癌根治手術,同時積極開展了腹腔鏡肝切除、術中射頻消融等新技術。目前本中心已完成各種類型的肝切除約2000例,各種類型的胰腺手術約1000例。在扎實的肝膽胰外科技術和先進的治療理念保證下,風險高、難度大的手術不再成為禁區,極大提高了肝膽胰腫瘤的手術切除率,延長了患者的生存期。


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