近年來(lái)隨著生活水平的提高和生活方式的改變，歷史上的富貴病痛風(fēng)的發(fā)病率越來(lái)越高，在我國(guó)其發(fā)病率從1998年的0.33%上升到2003年的1.34%，已經(jīng)成為風(fēng)濕科門診的常見(jiàn)病。
與此同時(shí)，近些年醫(yī)學(xué)界對(duì)痛風(fēng)進(jìn)行了大量的研究，在痛風(fēng)的治療策略、新藥的研發(fā)及傳統(tǒng)藥物的用法等很多方面都取得了很大進(jìn)展。
各個(gè)國(guó)家先后發(fā)布了痛風(fēng)的診治指南，包括2010年中國(guó)指南、2011年EULAR指南、2012年ACR指南等。下面通過(guò)對(duì)各國(guó)痛風(fēng)指南比較的角度，來(lái)再次理解痛風(fēng)的診治。
由于發(fā)布時(shí)間不同，研究背景不同，各個(gè)國(guó)家的痛風(fēng)指南有相同的方，也4有不同的地方。總的來(lái)說(shuō)，對(duì)于痛風(fēng)的治療策略是一致的，都從單純的鎮(zhèn)痛治療，轉(zhuǎn)變?yōu)榧膊〉木C合管理，均強(qiáng)調(diào)了非藥物治療的重要作用。非藥物治療包括飲食指導(dǎo)，戒煙，減肥，治療合并癥等情況。ACR指南還特別強(qiáng)調(diào)患者教育還應(yīng)包括痛風(fēng)急性發(fā)作的識(shí)別及自我用藥，更有利于盡早控制癥狀。
一．急性期的藥物治療
痛風(fēng)急性發(fā)作期需要用抗炎鎮(zhèn)痛藥物治療，且應(yīng)及早足量應(yīng)用，在這一觀點(diǎn)上，各國(guó)指南的觀點(diǎn)是一致的，而在選擇藥物上有所不同。我國(guó)指南推薦一線用藥為秋水仙堿、NSAIDS類藥物，不包括糖皮質(zhì)激素。ACR和EULAR指南推薦一線藥物為秋水仙堿、NSAIDS類藥物及糖皮質(zhì)激素，且認(rèn)為三者沒(méi)有優(yōu)先推薦，臨床上應(yīng)根據(jù)患者的喜好、禁忌情況及先前的治療反應(yīng)等方面進(jìn)行選擇。最近的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧研究發(fā)現(xiàn)NSAIDS類藥物包括COX-2抑制劑，糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿治療急性痛風(fēng)均有效，除此之外發(fā)現(xiàn)ACTH、白介素1受體拮抗劑卡納單抗也有效，該系統(tǒng)回顧共納入了30項(xiàng)RCT研究。
ACR指南首次規(guī)定了無(wú)法口服藥物患者的急性期治療推薦意見(jiàn)，包括關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素，靜點(diǎn)激素，及ACTH皮下注射。這一規(guī)定有助于指導(dǎo)我們處理住院無(wú)法進(jìn)食的患者，其中ACTH國(guó)內(nèi)用于急性痛風(fēng)治療比較少，但近期有系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)其治療急性痛風(fēng)安全有效，該系統(tǒng)回顧共納入5項(xiàng)研究，共266例急性痛風(fēng)患者，治療有效率77.9-100%,只有少數(shù)發(fā)生輕微副作用包括高血糖、低血鉀、水腫等，對(duì)于合并多種臨床問(wèn)題，無(wú)法口服藥物治療的患者可以是一種治療選擇。
ACR指南首次提出對(duì)于急性痛風(fēng)發(fā)作應(yīng)采用分層治療的原則，首先對(duì)患者進(jìn)行病情評(píng)估，指標(biāo)包括受累關(guān)節(jié)數(shù)目和疼痛VAS評(píng)分。VAS評(píng)分：≤4:輕度；5-6分：中度；≥7：重度。受累關(guān)節(jié)數(shù)目：1個(gè)或少數(shù)幾個(gè)小關(guān)節(jié)；1個(gè)或2個(gè)大關(guān)節(jié)；多關(guān)節(jié)受累（3個(gè)及以上大關(guān)節(jié)，或4個(gè)及以上關(guān)節(jié)且大于1個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)）。對(duì)于疼痛VAS評(píng)分大于等于7分，尤其多關(guān)節(jié)受累者，推薦起始治療為聯(lián)合治療，否則可給予起始單藥治療。關(guān)于聯(lián)合治療的方案：1）秋水仙堿+NSAIDS；2）口服激素+秋水仙堿；3）關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素+口服激素/ 秋水仙堿/NSAIDS。不推薦NSAIDS聯(lián)合激素。聯(lián)合治療的劑量：兩藥均足量或一種藥物足量，另一種藥物預(yù)防量。
對(duì)于急性痛風(fēng)首次治療效果不佳者，ACR指南認(rèn)為用藥后24h內(nèi)疼痛評(píng)分改善小于20%，24h后疼痛評(píng)分改善小于50%。首先可以換一種一線藥物治療，或加一種一線藥物聯(lián)合治療。對(duì)于仍無(wú)效的患者，ACR指南提到可考慮白介素1受體拮抗劑。
關(guān)于白介素1受體拮抗劑，目前國(guó)外上市的有3種：1) Anakinra阿那白滯素：人IL-1R 非糖基化重組體，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；2）Rilonacept 利納西普：可溶性IL-1受體融合蛋白，每周皮下注射；3）Canakinumab 卡納單抗：人源化IL-1β單抗，皮下注射單劑量，療效可維持幾個(gè)月。利納西普和卡納單抗被批準(zhǔn)用于治療遺傳性自身炎癥反應(yīng)綜合癥。
目前白介素-1受體拮抗劑無(wú)治療痛風(fēng)的適應(yīng)癥，但痛風(fēng)的炎癥機(jī)制研究顯示白介素1在痛風(fēng)炎癥中起重要作用，因此近幾年不斷有白介素1受體拮抗劑治療痛風(fēng)的研究。
2007年，人們應(yīng)用阿那白滯素治療10例常規(guī)治療無(wú)效的急性痛風(fēng)患者，結(jié)果顯示100%有效。2011年，卡納單抗的多劑量對(duì)照研究：143例患者分別應(yīng)用10mg/25mg/50mg/90mg/150mg卡納單抗，57例患者應(yīng)用曲安奈得40mg，結(jié)果顯示150mg卡納單抗組可快速持久緩解，且復(fù)發(fā)率低。隨后2012年再次發(fā)表了更大樣本的RCT研究：230例150mg卡納單抗，226例曲安奈得40mg，結(jié)果顯示：卡納單抗組疼痛評(píng)分、復(fù)發(fā)情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組。但利納西普在急性痛風(fēng)治療的研究結(jié)果卻是陰性的，RCT研究顯示其療效不如吲哚美辛。
總之，目前的研究結(jié)果顯示，阿納白滯素治療難治性痛風(fēng)有效，但缺乏RCT研究；卡納單抗治療急性痛風(fēng)療效優(yōu)于曲安奈得；利納西普治療急性痛風(fēng)療效差于吲哚美辛。
除了用于急性痛風(fēng)治療，還有IL-1用于預(yù)防治療的研究，包括卡納單抗和利納西普的研究結(jié)果均是有效的。此外，2009年有報(bào)道利納西普治療慢性活動(dòng)性痛風(fēng)有效，納入10例慢性痛風(fēng)患者，治療6周后，70%的患者緩解50%， 60%的患者緩解75%。
綜上所述，整體講，白介素1受體拮抗劑對(duì)于治療急性痛風(fēng)、特別是傳統(tǒng)治療效果差或存在禁忌癥者安全有效，治療慢性痛風(fēng)、及用于預(yù)防干預(yù)同樣有效。因此，2012年ACR指南中提到了白介素1拮抗劑的應(yīng)用，未來(lái)可能是難治性痛風(fēng)患者的福音，但仍需更大樣本的RCT研究進(jìn)一步觀察。價(jià)格昂貴也是限制其使用的重要方面
二、降尿酸藥物治療
各國(guó)指南對(duì)于何時(shí)應(yīng)用降尿酸藥物治療的規(guī)定略有不同。中國(guó)指南認(rèn)為出現(xiàn)以下情況應(yīng)給予降尿酸藥物治療：急性痛風(fēng)復(fù)發(fā)、多關(guān)節(jié)受累、痛風(fēng)石、慢性痛風(fēng)石性關(guān)節(jié)炎、尿酸性腎結(jié)石。EULAR指南規(guī)定用藥指證：大于1次/年、痛風(fēng)石、放射學(xué)改變、腎臟病。ACR指南規(guī)定：大于等于2次/年、痛風(fēng)石、CKD2級(jí)及以上、泌尿系結(jié)石。總的來(lái)說(shuō)，應(yīng)根據(jù)發(fā)作次數(shù)、痛風(fēng)石、腎臟疾病幾個(gè)方面，來(lái)確定是否應(yīng)給予降尿酸藥物治療。
關(guān)于降尿酸治療的時(shí)機(jī)，傳統(tǒng)觀點(diǎn)及我國(guó)、日本、EULAR等指南均建議：急性痛風(fēng)發(fā)作平息至少2周后開(kāi)始降尿酸治療。但2012年ACR指南則提出了不同的觀點(diǎn)：急性痛風(fēng)發(fā)作期，在有效的抗炎治療開(kāi)始后就可開(kāi)始降尿酸治療（C級(jí)）。這主要源于2012年發(fā)布的首個(gè)急性期進(jìn)行降尿酸藥物治療的RCT研究結(jié)果，該研究納入了52例患者，其中26例患者在吲哚美辛抗炎基礎(chǔ)上在急性期的前10天同時(shí)加用別嘌醇，與對(duì)照組相比，兩組患者的疼痛VAS評(píng)分無(wú)顯著差異，兩組的血沉、CRP等炎癥指標(biāo)也無(wú)顯著差異，觀察90天，復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差別，由此得出結(jié)論：急性期應(yīng)用別嘌醇治療不影響急性期的緩解，也不增加復(fù)發(fā)率，但目前無(wú)更大樣本的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)。
這一觀點(diǎn)提出后受到部分專家的質(zhì)疑，認(rèn)為急性期血尿酸水平變化可能加重痛風(fēng)發(fā)作，但這一觀點(diǎn)目前也缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外部分專家認(rèn)為高尿酸血癥是慢性病，降尿酸治療推遲3-4周，對(duì)患者的長(zhǎng)期預(yù)后不會(huì)有影響，因此在這一問(wèn)題上可能還需要做更多的研究來(lái)證實(shí)。
降尿酸藥物的選擇：中國(guó)和日本的指南認(rèn)為抑制生成藥物及促尿酸排泄藥物均是一線藥物，應(yīng)依據(jù)患者尿酸代謝情況來(lái)定。EULAR和ACR指南認(rèn)為黃嘌呤氧化酶抑制劑為首選（包括別嘌醇和非布司他），丙璜舒為次選，也可聯(lián)用。
別嘌醇是傳統(tǒng)降尿酸藥物，ACR指南首次規(guī)定：高危人群（漢人、泰國(guó)人、CKD3 期以上的韓國(guó)人）在應(yīng)用別嘌醇前應(yīng)篩查HLA- B*5801。目前認(rèn)為HLA- B*5801跟別嘌醇導(dǎo)致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)，其陽(yáng)性率亞裔6-12%,白人僅為2%。
非布司他是新上市的降尿酸藥物，2008年在歐洲上市，2009年在美國(guó)上市，2013年中國(guó)上市。目前ACR/EULAR已將其列為一線降尿酸藥物，其具有強(qiáng)效、安全、輕中度腎功能不全者不需調(diào)整劑量等優(yōu)勢(shì)。
從抑制效果上來(lái)說(shuō)，別嘌醇只對(duì)還原型的黃嘌呤氧化酶有抑制作用，而非布司他對(duì)還原型和氧化型黃嘌呤氧化酶均有抑制作用，抑制效果更強(qiáng)，小劑量就能發(fā)揮較高活性。別嘌醇通過(guò)肝臟代謝后還是有活性的產(chǎn)物且只依賴腎臟排出，所以它對(duì)腎功能有一定的要求，對(duì)于腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量。而非布司他在肝臟代謝成非活性產(chǎn)物，一部分通過(guò)膽汁、一部分通過(guò)腎臟排泄，雙通道的排泄方式，使得輕中度腎功能不全患者在使用非布司他時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量，安全有效。
尿酸氧化酶普瑞凱希是靜脈應(yīng)用的降尿酸藥物，2010年FDA批準(zhǔn)上市。ACR指南推薦可用于嚴(yán)重痛風(fēng)負(fù)荷，對(duì)口服降尿酸藥物反應(yīng)差，或不能耐受的患者，EULAR指南也推薦用于難治性痛風(fēng)和有痛風(fēng)石的患者。它的突出優(yōu)點(diǎn)是迅速耗竭尿酸池，使痛風(fēng)石消失快。但其輸液反應(yīng)嚴(yán)重，8%~11%患者可能發(fā)生中重度輸液反應(yīng)(面部潮紅,蕁麻疹和低血壓)，其次用藥后急性痛風(fēng)發(fā)作較多，最初幾個(gè)月可能頻繁發(fā)作(近80%)，其他副作用還包括發(fā)熱,貧血,過(guò)敏(2%~5%),胃腸不適,非心源性胸痛或肌肉痙攣，因此目前僅用于傳統(tǒng)降尿酸治療無(wú)效的成年難治痛風(fēng)者。
三、急性痛風(fēng)發(fā)作的預(yù)防性治療
目前各國(guó)指南均認(rèn)為在開(kāi)始降尿酸治療時(shí)應(yīng)給予預(yù)防發(fā)作的治療，但預(yù)防治療的持續(xù)時(shí)間有所區(qū)別。
中國(guó)指南推薦在開(kāi)始降尿酸治療同時(shí)，服小劑量秋水仙堿NSAIDs至少1個(gè)月。EULAR指南建議降尿酸治療前2周開(kāi)始服小劑量秋水仙堿或NSAIDs6-12個(gè)月。ACR指南更加強(qiáng)調(diào)了預(yù)防性治療的重要性，延長(zhǎng)了預(yù)防性治療的期限，推薦對(duì)于仍存在痛風(fēng)癥狀（急性痛風(fēng)發(fā)作3個(gè)月內(nèi)，存在痛風(fēng)石，慢性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎）者，建議持續(xù)給予預(yù)防治療；對(duì)于無(wú)上述痛風(fēng)癥狀者，建議預(yù)防性治療至少6個(gè)月，或?qū)τ跓o(wú)痛風(fēng)石者，治療需至血尿酸水平達(dá)標(biāo)后3個(gè)月；基線有痛風(fēng)石者，血尿酸達(dá)標(biāo)后仍需治療6個(gè)月，且ACR指南中還提到小劑量的糖皮質(zhì)激素可作為二線預(yù)防藥物的選擇。
四、無(wú)癥狀高尿酸血癥
對(duì)于無(wú)癥狀高尿酸血癥的治療，幾乎所有的指南都認(rèn)為應(yīng)該給予非藥物治療，關(guān)于是否應(yīng)給予藥物治療，觀點(diǎn)不一致。
2010年中國(guó)痛風(fēng)指南認(rèn)為：無(wú)癥狀高尿酸血癥，以非藥物治療為主，一般不推薦使用降尿酸藥物。但在經(jīng)過(guò)飲食控制血尿酸 仍高于9mg／dl ；有家族史或伴發(fā)相關(guān)疾病的血尿酸高于8 mg／dl的患者，可進(jìn)行降尿酸治療。
ACR痛風(fēng)指南對(duì)此未發(fā)表意見(jiàn)，理由是該領(lǐng)域缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究。
但是在2012年由我國(guó)心血管專家發(fā)起的“無(wú)癥狀高尿酸血癥的中國(guó)專家共識(shí)”，對(duì)于應(yīng)用降尿酸藥物治療則非常的積極，他們認(rèn)為：有心血管危險(xiǎn)因素或合并癥的患者，血尿酸水平大于8mg/dl時(shí)，應(yīng)給予降尿酸藥物治療，血尿酸水平小于8mg/dl的高尿酸血癥患者應(yīng)在生活指導(dǎo)6個(gè)月后如仍高于正常，也建議加用降尿酸藥物治療；無(wú)心血管危險(xiǎn)因素或合并癥的患者，血尿酸水平大于9mg/dl時(shí)，應(yīng)給予降尿酸藥物治療，小于9mg/dl的患者應(yīng)在生活指導(dǎo)6個(gè)月后如仍高于正常，建議加用降尿酸藥物治療。心血管合并癥或危險(xiǎn)因素包括：高血壓、糖耐量異常或糖尿病、高脂血癥、冠心病、腦卒中、心力衰竭或腎功能異常。
該共識(shí)對(duì)降尿酸藥物治療非常積極，主要源于人們近幾年進(jìn)行的大量關(guān)于高尿酸血癥的危害研究，HUA是高血壓、冠心病、腦卒中、普通人群全因死亡、冠心病死亡、心血管事件、急慢性心衰死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HUA是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，已是全球共識(shí)。但HUA是危險(xiǎn)因素并不等于患者一定能從降尿酸藥物治療中獲益，降尿酸藥物在降尿酸同時(shí)還會(huì)給患者帶來(lái)各種各樣的麻煩，包括經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、精神壓力、焦慮情緒、及降尿酸藥物的不良反應(yīng)包括嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，且降尿酸治療誘發(fā)急性痛風(fēng)發(fā)作的因素等等。
關(guān)于降尿酸藥物治療的獲益研究，近年不斷有小樣本研究報(bào)告：新診斷的青少年原發(fā)性高血壓患者中，降尿酸治療有降壓效果（60例）；CABG術(shù)后：別嘌醇可改善心功能，死亡率下降，但非致死性并發(fā)癥發(fā)生率增加（169例）；別嘌醇改善心衰患者心功能（40例）；CKD 別嘌醇可改善腎臟功能、血壓（98例）。但目前無(wú)大規(guī)模前瞻性研究報(bào)道。哪些人可獲益，哪些人得不嘗試，都需要長(zhǎng)期大規(guī)模的研究來(lái)證實(shí)，目前下結(jié)論似乎還為為時(shí)過(guò)早。(圖文網(wǎng)絡(luò)/武東/劉湘源)
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