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二甲雙胍是最經(jīng)典的口服降糖藥物，在過去的半個多世紀(jì)里一直用于治療2型糖尿病，是國內(nèi)外指南一致推薦的2型糖尿病首選用藥，同時也是目前心血管獲益證據(jù)最充分的藥物。英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）結(jié)果證實二甲雙胍可使肥胖2型糖尿病患者的全因死亡風(fēng)險下降36%，心肌梗死風(fēng)險下降39%。2013年一篇發(fā)表在Circulation上的系統(tǒng)評價也指出，與磺脲類降糖藥相比，二甲雙胍能降低心衰患者死亡率，并且不增加乳酸酸中毒的風(fēng)險。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑是近年來通過在2型糖尿病人群中開展的心血管結(jié)局研究中被發(fā)現(xiàn)具有心血管保護作用的新型降糖藥物。SGLT2抑制劑選擇性地抑制腎臟近曲小管上皮細胞膜管腔側(cè)的SGLT2，減少葡萄糖重吸收并促進尿糖排泄，進而降低血糖，同時這類藥物還有減輕體重、降低血脂、降壓等作用。其中的代表藥物卡格列凈、達格列凈和恩格列凈也陸續(xù)獲批上市。

近期公布的DECLARE-TIMI 58研究評估了達格列凈在糖尿病患者中發(fā)揮的心血管保護作用，該研究納入了33個國家超過17,000例合并心血管疾病的2型糖尿病患者，隨訪時間長達5年，主要復(fù)合終點為心衰住院或心血管死亡。研究結(jié)果顯示與對照組相比，達格列凈降低了研究總體的心血管死亡或心衰住院風(fēng)險17%（HR 0.83，95% CI 0.73-0.95 P=0.005），在射血分?jǐn)?shù)減低的心衰患者中這一降低比例高達38%（HR 0.62，95% CI 0.45-0.86 P=0.046）。

無獨有偶，以往的SGLT2抑制劑的臨床研究也顯示了類似效應(yīng)。EMPA-REG研究共納入7020例確診心血管疾病的2型糖尿病患者，按照1:1:1的比例隨機分為恩格列凈（10mg，qd）、恩格列凈（25mg，qd）或安慰劑治療組。結(jié)果顯示應(yīng)用恩格列凈治療可以顯著降低主要復(fù)合心血管事件終點發(fā)生率以及全因死亡率。研究還觀察到與安慰劑相比，恩格列凈組因心衰住院風(fēng)險降低35%。CANVAS研究顯示，與安慰劑組相比，卡格列凈組MACC發(fā)生率降低14%，所有患者心衰住院風(fēng)險降低33%。

降糖藥物能否為心衰治療打開新的局面

目前有學(xué)者認(rèn)為糖尿病合并心衰患者應(yīng)用二甲雙胍或SGLT2抑制劑治療可以降低心衰的死亡率、改善預(yù)后，并且其心血管保護作用獨立于降糖作用之外。那么對于糖代謝正常的心衰患者，可否應(yīng)用二甲雙胍或者SGLT2抑制劑來治療心衰？以下研究正在嘗試回答這個問題。

MET-REMODEL研究是最新的二甲雙胍對心臟影響的研究，該研究總計納入68名不伴有糖尿病但有胰島素抵抗或者糖尿病前期的冠心病患者，分為二甲雙胍治療組和安慰劑組，隨訪時間為12個月，主要終點為左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）的改變，通過心臟磁共振來準(zhǔn)確評估左室肥厚（LVH）程度。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，二甲雙胍治療組的左室質(zhì)量指數(shù)顯著降低，增厚的左室壁發(fā)生逆轉(zhuǎn)。除此之外二甲雙胍還降低了血壓、體重和氧化應(yīng)激。心室肥厚被認(rèn)為是心衰發(fā)生發(fā)展的一個重要病理生理變化，該研究首次證明了二甲雙胍可以改善非糖尿病冠心病患者的心室肥厚狀況，并且要優(yōu)于降壓藥物帶來的收益，二甲雙胍可能被作為一種抗心衰的潛力藥物。但是由于該研究入組患者數(shù)量較小，并且入組患者均伴有糖代謝異常（胰島素抵抗或者糖尿病前期），二甲雙胍是否可以安全地應(yīng)用于糖代謝正常的心衰患者，成為逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的常規(guī)藥物仍有待更大規(guī)模的臨床試驗證實。

亟待解決的問題

降糖藥物在糖代謝正常的患者中應(yīng)用會面臨一些問題，首先就是降糖藥物的常見并發(fā)癥低血糖。在心衰患者中低血糖的發(fā)生可能是致命的，原本就動力不足的心肌缺乏必需的能量供應(yīng)，機體為提升血糖激活交感神經(jīng)系統(tǒng)又會導(dǎo)致心肌耗氧量增加，可能會誘發(fā)心衰急性發(fā)作，甚至導(dǎo)致更嚴(yán)重后果。因此，需要一個相對安全的用藥方案來盡量避免低血糖的發(fā)生。