“醫生，我的腫瘤組織穿刺（手術）樣本已經拿到了，需要進行哪些檢測？”

“先做病理，根據病理類型確定基因檢測，最好再測個PD-L1表達，看看能不能用PD-1。”

最近幾年，越來越多的腫瘤患者得到了這樣的治療建議。而事實確實如此，PD-1抑制劑的誕生，為腫瘤醫學的進步帶來了帶來了巨大的跨越：

它實現了橫跨多個癌種的突破性進展：部分晚期患者實現了長期生存，甚至達到了臨床治愈的目標。（也就是保持癌癥消失達5年時間，再次復發的幾率不足10%）：那些PD-1治療后堅持了5年的患者，都有什么特征？

從沒有哪一種治療方式可以取得如此驚人的成績，美國FDA破天荒的一次批準了15種適應癥；它甚至治好了罹患黑色素瘤的美國前總統卡特，美國總統為它做了最好“代言”；醫學研究者們甚至斷定：免疫治療將會是未來攻克癌癥的主要方向。

似乎PD-1的一切都這么無往不利。

然而，2017年12月14日，默沙東宣布：PD-1抑制劑Keytruda作為二線藥物，治療PD-L1陽性（CPS≥1）的胃癌/胃食管結合部腫瘤的三期臨床試驗失敗了。

也就是說：與化療相比，PD-L1陽性的晚期胃癌患者使用Keytruda治療不能延長生存期，也不能延長無進展生存期。

這并不是PD-1抑制劑的第一次遭遇失敗。在頭頸鱗癌、骨髓瘤、非小細胞肺癌中，PD-1的臨床實驗都曾遭遇滑鐵盧：PD-1并非“萬能鑰匙”：這些臨床實驗都失敗了！

但這次PD-1抑制劑在胃癌中的臨床失敗，意味著這樣一個事實：PD-L1作為最廣泛的PD-1療效預測指標，在二線治療的胃癌患者中并不具備特異性。我們需要尋找另一個預測指標來進行精準預測。

這個失敗的臨床試驗共招募了592位鉑類和5-Fu雙藥化療失敗的胃癌患者，接受PD-1抑制劑治療或紫杉醇化療。經過長期隨訪，進行Keytruda治療的PD-L1陽性胃癌患者與化療組患者相比，在總生存期和無進展生存期方面都沒有提高，臨床試驗失敗。

這將對胃癌的二線治療產生重大影響：PD-L1檢測不再是二線胃癌患者需要檢測的重要病理情況，二線胃癌患者在治療中是否需要選擇PD-1抑制劑也應更加嚴謹。

這樣的結論對胃癌患者而言可謂扎心了，難道PD-1抑制劑真的成為胃癌禁區了嗎？

并不是！在上面的臨床試驗中，PD-L1不能作為二線治療的胃癌患者使用PD-1抑制劑的依據，但作為三線治療藥物，Keytruda已經獲得了FDA的加速批準：2017年9月，基于一個二期臨床試驗-Keynote 059，美國FDA加速批準了PD-1抗體Keytruda用于治療兩種化療藥物都耐藥的PD-L1陽性的晚期胃癌患者，有效率15.5%。

說明：二線治療指首次治療方案耐藥或失敗后，進行的第二種治療方案；三線治療指首次及第二次治療方案耐藥或失敗后，進行的第三種治療方案。

此外，2017年5月，Keyturda用于MSI-H或dMMR的腫瘤患者也獲得FDA加速審批，MSI-H或dMMR患者的總體有效率可達46%，這其中也包括胃癌！

因此，對于胃癌患者而言，PD-L1雖然在二線治療中不能準確預測PD-1的療效，但在三線治療中依然是很好的PD-1療效預測指標，同時，MSI-H或dMMR也可作為PD-1用于胃癌治療的明確指標。

基于以上臨床試驗的結果，胃癌患者的PD-1使用策略或可改為：確定病理結果后，及時確定MSI情況或MMR情況，如不存在MSI-H或dMMR表達，則在兩種化療藥物耐藥的情況下（即三線治療）進行PD-L1檢測；如存在MSI-H或dMMR表達，則考慮在治療中恰當選擇PD-1抑制劑進行治療。

從2014年7月，第一個PD-1抑制劑上市，到現在只有三年。PD-1確實創造了制藥史上的奇跡，陸續獲批惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、頭頸鱗癌、肝癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤等適應癥，也造福了無數的腫瘤患者。

但是，作為一個新藥，我們還需要更多的研究，才能更好的了解并且駕馭它。目前，全球已經有多個PD-1/PD-L1抗體藥物上市，正在進行1600多個臨床試驗。可以預見的是，這中間還會有很多的奇跡和波折。

PD-1抑制劑并非“萬能鑰匙”，治療策略更需嚴謹。

參考資料：

http://www.mrknewsroom.com/news-release/corporate-news/merck-provides-update-keynote-061-phase-3-study-keytruda-pembrolizumab-p