導(dǎo)讀：阿爾茲海默癥（AD）是一種神經(jīng)退行性變疾病，是醫(yī)學(xué)界最大的謎團之一。隨著人口老齡化趨勢加重，AD發(fā)病率持續(xù)升高，已成為全球第五大死因。其中，阿爾茲海默癥約占這些病例的70%。但是目前仍未找到其發(fā)病機制。近年來，越來越多的科學(xué)家已經(jīng)證實，阿爾茲海默癥患者的大腦中存在多種口腔致病微生物種群，并且這些微生物種群數(shù)量的減少能夠有效緩解阿爾茲海默癥的病程。
近日，研究人員在《Journal of Alzheimer's Disease》雜志上報告了牙齦疾病與阿爾茲海默癥之間的聯(lián)系，并就牙齦卟啉單胞菌與阿爾茲海默癥患者大腦中兩個重要的病理病變即β淀粉樣蛋白斑塊（Aβ）和Tau蛋白過度磷酸化引起的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的相互作用提出了新的發(fā)現(xiàn)。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36031895/
牙齦卟啉單胞菌
01
牙齦卟啉單胞菌是一種非酵解糖的革蘭氏陰性厭氧球桿菌，是研究廣泛且證據(jù)充足的重要牙周致病菌之一。它通過產(chǎn)生多種毒力因子和細胞外蛋白酶，破壞牙齒周圍結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致牙齒缺失。此外，牙齦卟啉單胞菌釋放的細胞因子會隨血液循環(huán)到達全身，引起心血管疾病、胰島素抵抗等多種全身性疾病，主要通過免疫反應(yīng)途徑和非免疫反應(yīng)途徑。
免疫反應(yīng)途徑：研究發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌能釋放促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β，激活炎癥反應(yīng)，從而引起中年小鼠認知缺陷。大腦被口腔病原體感染后發(fā)生免疫反應(yīng)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，這種免疫反應(yīng)屬于補體激活主導(dǎo)的經(jīng)典途徑。補體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)能增加神經(jīng)元的易感性，促進小膠質(zhì)細胞合成補體蛋白。此外，牙齦卟啉單胞菌對大腦神經(jīng)元的損傷具有時間累積效應(yīng)。
非免疫反應(yīng)途徑：研究人員借助小鼠模型，使其在24周內(nèi)感染牙齦卟啉單胞菌，繼而在海馬體神經(jīng)元中也發(fā)現(xiàn)了該菌。這種現(xiàn)象表明細菌在大腦實質(zhì)感染中起直接作用，而非通過炎癥因子介導(dǎo)的遠距離作用。此外，牙齦卟啉單胞菌可能會導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性、小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞增生以及形成細胞內(nèi)外淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)等病理特征。
此外牙齦卟啉單胞菌的主要毒力因子之一LPS會上調(diào)腦內(nèi)淀粉樣前體蛋白的表達量，引起Aβ在神經(jīng)元內(nèi)沉積，促進AD的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌分泌的牙齦蛋白酶具有幫助細菌定植、壓制宿主免疫系統(tǒng)、破壞組織穩(wěn)定性等多種作用，并具有細胞毒性。研究人員在50份AD死者的大腦樣本中發(fā)現(xiàn)，超過90%的樣本中都有牙齦蛋白酶的存在。將牙齦卟啉單胞菌的牙齦蛋白酶編碼基因敲除后構(gòu)建突變菌，然后用該突變菌感染小鼠口腔。結(jié)果表明，與正常菌株感染的小鼠相比，突變菌株感染的小鼠大腦內(nèi)病原菌顯著降低，而Aβ沉積也大幅減少。
Tau蛋白纏結(jié)與牙齦蛋白酶
02
Tau蛋白是一種微管蛋白，主要是維持軸突微管的穩(wěn)定性。研究表明，磷酸化的Tau肽A在水溶液中以β片狀結(jié)構(gòu)存在，具有一定的抗菌性，可顯著抑制牙齦卟啉單胞菌活性。這可能與磷酸化的Tau蛋白PH值下降，而牙齦卟啉單胞菌對PH值敏感，僅在6.5-7.0適合生存。
然而，過度磷酸化會導(dǎo)致Tau蛋白從微管解離，游離的Tau 蛋白具有毒力，并且難以溶解。而其特定結(jié)合的微管結(jié)構(gòu)域塌陷，進而破壞神經(jīng)元細胞骨架，降低神經(jīng)原運輸系統(tǒng)能力。神經(jīng)元胞體中的游離 Tau蛋白可以轉(zhuǎn)化形成成對螺旋絲或直絲，進而形成神經(jīng)纖維纏結(jié)。
隨后，研究者在體外試驗證明牙齦蛋白酶具有將tau蛋白切成碎片的功能。這說明，AD患者大腦中出現(xiàn)的Tau蛋白纏結(jié)很可能是由牙齦蛋白酶引起的。
牙齦疾病與阿爾海默癥
03
最新研究表明，阿爾茲海默癥患者大腦中LPS和牙齦蛋白酶數(shù)值明顯升高，并且部分脂多糖以外膜囊泡的形式存在，攜帶部分牙齦蛋白酶和較弱的毒力因子。當(dāng)口腔感染牙齦卟啉單胞菌時，大腦也會出現(xiàn)與阿爾茲海默癥相關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)改變。
研究者對7種非磷酸化Tau蛋白和3種磷酸化Tau蛋白進行透射電鏡分析后發(fā)現(xiàn)，非磷酸化肽B的二級和三級結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出較少的螺旋扭曲，而肽 C 在其磷酸化后沿整個纖維長度顯示出明顯更多的螺旋扭曲，在三級結(jié)構(gòu)上易于自我聚集以及形成成對螺旋纖絲。而成對螺旋纖絲的進一步聚集，將導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成，進而導(dǎo)致阿爾茲海默癥。
牙齦疾病與阿爾海默癥有著密不可分的聯(lián)系。口腔感染致病菌后，可使患者易感阿爾茲海默癥，因此，良好的口腔衛(wèi)生管理將有利于預(yù)防阿爾茲海默癥的發(fā)生。
參考資料：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36031895/
注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。
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作者：Jevin
