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創新藥物發展引領2型糖尿病管理新變革 ——《2018 ADA/EASD 2型糖尿病血糖管理共識》解讀...

作者:解放軍總醫院  母義明

在近期剛結束的第54屆歐洲糖尿病研究學會(EASD)年會上,美國糖尿病學會(ADA)/EASD發布了2018年版2型糖尿病高血糖管理共識。與先前發布的2018年ADA糖尿病醫學診療標準相似,指南在降糖治療部分,結合當前新型降糖藥物最新的心血管終點試驗(CVOT)結果作出了重大更新,即對于伴有動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、心衰(HF)及慢性腎臟病(CKD)2型糖尿病患者的降糖治療推薦應用鈉-葡萄糖轉運協同蛋白2(SGLT2)抑制劑和(或)胰高糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑。這一更新體現了指南對于2型糖尿病患者心血管風險管理的重視,同時也預示一個全新的、令人振奮的糖尿病管理新時代已然來臨。

母義明教授


2018 ADA/EASD 2型糖尿病血糖管理共識更新要點


對于2型糖尿病的管理,預防心血管病等并發癥和提高患者生活質量是主要目標。其中,ASCVD、HF及CKD等合并癥的評估被認為是非常關鍵的內容,直接影響了后續的治療選擇。


近年來,得益于新型降糖藥物CVOT的進展,SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動劑等創新藥物帶來的心血管獲益得到了證實,基于此,新版共識結合這些最新進展進行了具體推薦,即在二甲雙胍和生活方式干預基礎上,將具有ASCVD或CKD的患者篩選出來,給予特別的關注和治療。


對于伴有ASCVD的2型糖尿病患者,推薦將證實具有心血管獲益的SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑作為血糖管理的一部分。 對于合并ASCVD的2型糖尿病患者,如同時合并HF或需對HF特別關注時,推薦SGLT2抑制劑治療。對于合并CKD的2型糖尿病患者,無論是否伴有心血管疾病,考慮應用已證實可降低CKD進展風險的SGLT2抑制劑。若SGLT2抑制劑禁忌或不合適,可考慮應用已證實可降低CKD進展風險的GLP-1受體激動劑。


對于這兩類新型降糖藥物的推薦排序根據證據等級,SGLT2抑制劑中,恩格列凈優于卡格列凈。


以上為本次共識更新的重點內容。值得指出的是,共識同時還強調了在2型糖尿病患者治療的極早期階段,就應考慮其是否合并有心血管疾病或CKD病史等,以及患者的體重和低血糖風險,以便在更早期階段即給予患者更加優化的治療,增加臨床獲益。


2018年ADA糖尿病指南中也同樣納入了最新CVOT,明確指出糖尿病合并ASCVD的患者首先采取生活方式干預和二甲雙胍治療,在考慮藥物特異性和患者因素后,可聯合一種被確認可降低主要心血管不良事件和(或)心血管死亡率的降糖藥物,推薦SGLT2抑制劑恩格列凈和GLP-1受體激動劑利拉魯肽(A),卡格列凈可以考慮應用(C)。


毋庸置疑,國際指南、共識在降糖治療路徑上做的重大更新均是得益于近年來糖尿病領域新型降糖藥物的發展及其臨床證據的積累。


新型降糖藥物的CVOT帶來的糖尿病治療策略改變


心血管并發癥始終都是糖尿病管理中的重中之重,但既往多年來,多項降糖藥物的CVOT均未能證實降糖治療的心血管獲益。

        

這一僵局隨著2015年EASD年會期間揭曉的EMPA-REG OUTCOME研究結果而打破,其首次證實了對于合并心血管疾病的2型糖尿病患者,在標準治療基礎上加用SGLT2抑制劑恩格列凈較安慰劑可顯著降低主要復合心血管終點發生率及心血管和全因死亡率。EMPA REG OUTCOME研究因此也被認為是近年來糖尿病治療領域最具影響力、最為重大和極具臨床意義的里程碑式研究之一。

    

也正是基于EMPA REG OUTCOME研究的高質量證據,包括ADA糖尿病指南,迄今全球已有50多個指南都納入了EMPA-REG OUTCOME的臨床證據,并在SGLT2抑制劑中優先推薦恩格列凈列。


EMPA-REG OUTCOME研究共納入7020例確診合并心血管疾病的2型糖尿病患者,評估了在標準治療基礎上加用恩格列凈(10 mg或25 mg qd)或安慰劑治療在療效與安全性方面的差異。研究的主要復合終點為心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。研究的中位隨訪時間為3.1年,分析結果顯示,與安慰劑組相比,恩格列凈組主要終點事件風險降低14%[風險比(HR)=0.86,P=0.04]、心血管死亡降低38%、因HF導致的住院減少35%、全因死亡風險降低32%。后續開展的EMPA-REG OUTCOME研究事后分析結果顯示,與安慰劑相比,恩格列凈可減少腎臟方面的硬終點,包括肌酐水平加倍、接受透析治療、換腎或因腎臟原因導致的死亡。在今年EASD年會上展示的一項EMPA-REG OUTCOME研究的亞組分析顯示,無論患者的基線狀況和心功能情況如何,恩格列凈治療組患者在腎臟方面的獲益程度一致,新發腎病、肌酐翻倍、微量蛋白尿到大量蛋白尿進展等風險較安慰劑組顯著降低。


后續又有ELIXA、LEADER、SUSTAIN、EXSCEL、CANVAS等研究陸續公布結果,11月10日,最新的達格列凈心血管結局研究——DECLARE TIMI 58研究結果也正式在《新英格蘭醫學雜志》發表,其結果再次證明了SGLT2抑制劑的安全性,達格列凈較安慰劑降低2型糖尿病患者的主要心血管不良事件(MACE)、心血管死亡和全因死亡風險雖然未能達到統計學意義,但可顯著降低HF住院和腎病風險。SGLT2 抑制劑CVOT的部分結果如圖1、2所示。

圖1  SGLT2抑制劑CVOT中的MACE風險

  圖2 SGLT2抑制劑CVOT中的心血管死亡風險


小結

創新藥物的發展推動臨床診療的進步在醫療領域司空見慣,在糖尿病治療領域內,以恩格列凈為代表的新型降糖藥物為這一領域的發展注入了強勁動力。但研究者仍未停止腳步,仍在繼續積累著這些藥物臨床應用有效性與安全性的數據。

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