今年敝號推出案例太少了，我從檢驗的角度再次用文字整理了一遍，寫得有點臃長，全文4千余字。平心而論，在實驗室指標監測方面，我們做得不夠細致，用藥后指標動態變化的回饋不足，更多是理論上的遷就。但總的來說，本文傳達的理念，應該還是值得探討的。
實際上，我還想寫淀粉樣變獲得性X因子缺乏的案例、FXI抑制物合并MGUS的案例、肝素誘導血小板減少癥1型和2型的臨床診療比較案例……
想歸想，還是要更加努力……
前言
彌散性血管內凝血（DIC）[1]是繼發性纖溶亢進癥的典型代表，臨床上人為地將DIC的進展分為高凝期、消耗性低凝期、繼發性纖溶亢進期，以更好地判斷DIC的動態進展，并給予相應的治療措施。然而，由于DIC發生發展過程涉及到凝血、抗凝、纖溶等多個系統，臨床表現也呈多樣化，三個分期的判斷常常存在一定困難。一旦判斷失誤，例如，在高凝期給予了抗纖溶，在低凝期給予了抗凝，這可能會帶來不良的臨床結局。
在DIC的進展中，我們應該在何時選擇抗凝治療，何時選擇給予充分的替代，甚至是抗纖溶治療？這對實驗室檢查的支撐，提出了新的要求。本案例是一名47歲男性，以“右臀部腫痛20余天，皮膚瘀斑10余天”入院，在外院進行抗纖溶、成分輸血（冷沉淀、血漿、纖維蛋白原）治療，瘀斑、血腫未見改善，纖維蛋白原持續下降，我們通過結合常規凝血指標、凝血因子活性和新型血栓分子標志物的動態監測，在全面權衡患者的臨床狀態下，在高危出血風險下進行了“替代+抗凝”相結合的治療，給患者帶來了較好的臨床預后。
案例經過
患者于2021年5月9日出現右臀部腫痛，5月20日發現頸部皮膚瘀斑，后瘀斑逐漸擴大，發展為雙側臀部，伴行走困難，無黑朦、暈厥，無嘔血、血便、鼻衄、牙齦出血。否認出血性疾病病史。查體：神智清楚，對答切題，右側頸部、雙側臀部、大腿大片瘀斑，大腿觸及包塊，右側臀部壓痛。5月1日-5月5日深山游玩，野營過夜。
5月19日外院檢測血常規：白細胞5.33×109/L，血紅蛋白74g/L，血小板55×109/L。凝血功能：PT 17.2s，APTT 43.2s，FIB1.03g/L，D-二聚體 100.57ug/ml，FDP 516.61ug/ml。臀部MRI：雙側臀中肌、左側髂腰肌、雙側豎脊肌、左側股外側肌及股中間肌、右側閉孔內肌血腫，較大者位于右側臀中肌（4.5cm×4.5cm×6.2cm）。5月30日，外院以抗纖溶、成分輸血（冷沉淀、血漿、纖維蛋白原）治療，瘀斑、血腫未見改善，纖維蛋白原降低，于6月3日入我院治療。
6月3日收治急診科后，血常規：WBC5.79×109/L，HB80.1g/L，PLT 45.2×109/L。外周血涂片：血小板減少，未見破碎紅細胞。凝血功能：PT 15.8s，TT 11.3s，APTT34.4s，FIB 0.65g/L，D-二聚體 72.3mg/L，FDP 459.48ug/ml，AT 96%。輸注人纖維蛋白原2.0g后，復查FIB 0.91g/L。
6月4日上午10點，患者出現出現意識障礙、噴射性嘔吐。顱腦CT：左側小腦蚓部、枕葉、顳葉、額葉及兩側頂葉多發腦出血，較大者28ml。
圖1：患者顱腦CT照片
6月4日收治ICU，查體：皮膚瘀斑，意識嗜睡，言語欠清晰流利，部分運動性失語，四肢肌力4級；四肢肌張力正常。輔助檢查：血小板31×109/L，D二聚體103.13 mg/L，FIB 1.05g/l。總膽紅素35.7umol/l，直膽紅素12.8umol/l，間接膽紅素22.9umol/l，球蛋白29.6g/l，轉氨酶正常；LDH 446U/L。尿常規：鏡下紅細胞+，尿蛋白陰性。腎功能未見異常。給予纖維蛋白原2.0g、冷沉淀10U治療處理，但D二聚體仍持續升高，血小板仍持續下降。
圖2：患者皮膚瘀斑癥狀
6月5日檢查凝血因子活性：FII66%，FV 57%，FVII 89%，FX 85%，FVIII 183%，FIX188%，FXI 122%，FXII 68%。血栓四項：TAT >120ng/mL，TM 8.90TU/mL，PIC 14.38μg/mL，tPAI.C4.90 ng/mL，血栓四項提示(TAT/PIC＞8.4)：高凝、高纖溶，并以高凝傾向為主。血液科會診考慮診斷：繼發纖溶亢進查因（DIC？）。處理：人纖維蛋白原、冷沉淀、血漿，低分子肝素4000U qd，監測出血癥狀、凝血改變同時尋找腫瘤的依據。加用抗凝后，TAT和PIC均同步下降，D二聚體逐步下降，FIB和血小板穩步上升，抗凝起效，患者臨床癥狀逐步好轉。
6月8日，患者突然出現意識變差，煩躁，瘀斑未消，顱腦CT腦出血再發。尿膽原（+）；總膽紅素31umol/l，直接膽紅素8.0umol/L，間接膽紅素23.0umol/L；肌酐111umo/L；LDH 415U/L，血小板102.3×109/L，二聚體63.134 mg/L，FIB 1.78g/L。立刻停用低分子肝素，繼續補充人纖維蛋白原補至正常，FVIIa 45ug/kg once止血。隨后，患者出血癥狀逐步緩解，血小板、纖維蛋白原持續正常，D-二聚體、FDP逐步下降，轉中醫科康復治療。
2021年8月26日隨訪，皮膚無瘀斑，行走無障礙。白細胞4.72×109/L，血紅蛋白130.3g/L，血小板267.8×109/L，PT 10.9s，TT 11s，APTT30.4s，FIB 2.31g/L，D-二聚體 0.629mg/L，FDP 4.13 ug/ml。顱內病灶吸收。未找到腫瘤證據。
圖3:6月3日-16日各項結果變化情況匯總
圖4：血栓四項治療過程結果變化
案例分析
檢驗案例分析：
患者入院后，凝血四項除FIB顯著下降外，余無明顯異常，同時D-二聚體、FDP顯著增高，PLT顯著下降，表明機體當前處于繼發性纖溶亢進，纖維蛋白原下降考慮由于高凝消耗所致。一方面，我們建議積極查找纖溶亢進的原因，例如腫瘤、藥物、毒物接觸等；另一方面，對于當前的凝血狀態，持續給予替代治療，但纖維蛋白原和血小板仍改善不明顯?；颊叽藭r處于高凝期、低凝期，還是纖溶亢進期？檢驗提供的數據能否給出答案？
當前，兩方面的檢驗數據提供了重要的臨床支撐。首先是凝血因子活性，未見明顯降低，甚至是內源性凝血因子的VIII因子、IX因子等，出現了應激反應性的增高，不支持當前處于消耗性低凝期的判斷；其次是血栓四項的TAT顯著升高，大于檢測上限120ng/mL，盡管PIC也顯著升高，達14.38μg/mL，但TAT與PIC的比值（＞8.4）仍明顯大于判斷凝血和纖溶狀態的經驗性比值5.0，表明此時機體處于高凝伴高纖溶，但仍以高凝為主的狀態。綜合這兩個方面的數據，給臨床上抗凝治療的切入，帶來了重要的信心。
臨床案例分析：
患者以顯著的出血癥狀為表現，有皮膚瘀斑，肌肉血腫，甚至有顱內出血，同時，檢驗數據也充分表明，患者出血與纖維蛋白原、血小板的顯著下降，D-二聚體、FPD顯著升高有關。根據2017年CDSS評分系統，考慮目前患者在臨床指標上存在DIC，但是導致DIC的原發病未明。此時，我們給予充分的替代治療，輸注了纖維蛋白原、冷沉淀、血漿、血小板等，但仍然被持續消耗，效果并不十分顯著。在替代治療效果存在局限的基礎上，能否加用抗凝藥物？這是我們面臨的一大挑戰。
在檢驗科老師對凝血因子活性、血栓四項數據的分析幫助下，凝血因子活性正?；蛏?，凝血狀態以高凝為主，伴有纖溶亢進，考慮當前患者仍存在積極進行抗凝治療的指征，因此在充分的替代治療基礎上，給予低分子肝素4000單位的預防劑量。在使用3天后，纖維蛋白原和血小板持續升高，D-二聚體和FDP逐步下降，表明抗凝起效。但在使用低分子肝素第三天，患者又再發腦出血，我們給予了單次重組活化VII因子的積極止血。這表明，DIC的高凝、低凝、纖溶亢進，在臨床上不存在明顯的分界線，可能三個分期相互交織，動態變化。對于存在高危出血風險的患者，抗凝治療的把控需要更加謹慎，監測的頻度需要更加密切，方案的調整需要更加動態，才能給患者帶來最大收益。
最終，導致患者DIC的原發病并不十分明確，可能與患者在發病前的野外露營，接觸到不明動物毒素引起有關。在積極的替代治療下，抗凝治療壓制了高凝傾向，并且隨著毒素的代謝逐漸消退，原發病逐漸祛除，患者最終預后良好。
知識拓展
當前，臨床上對DIC的診斷，主要依賴由臨床表現和實驗室指標構成的評分系統，而實驗室指標主要包括血小板計數、D-二聚體、PT及APTT、纖維蛋白原等常用指標。實際上，越來越多研究表明，一些新型分子標志物，例如TAT、PIC等，對于早期診斷DIC和判斷預后，也越來越被廣泛認可[2-3]。
凝血酶-抗凝血酶復合物（TAT）是凝血活化后的凝血酶與抗凝血酶結合構成的復合物，半衰期為3～15分鐘，可在血漿中測定。TAT升高表明凝血酶生成增多，提示當前凝血處于激活狀態。纖溶酶-α2抗纖溶酶復合物（PIC）是纖溶酶與α2纖溶酶抑制物構成的復合物，半衰期約為6小時，是纖溶系統活化的標志。
FDP和D-二聚體，是凝血活化后，先形成血栓，再在纖溶活化的作用下，產生的降解產物。纖溶的活化，往往是伴隨著凝血活化之后產生，但凝血與纖溶兩者誰處于上風，通過FDP和D-二聚體無法判斷。而TAT與PIC的比值可作為初篩判斷，該比值大于5.0，提示凝血活化更強。從這個角度來看，TAT和PIC的聯合檢測，從理論上來說，比FDP和D-二聚體能夠更早地反應凝血變化的狀態，給臨床上更早給予干預措施提供參考依據。
案例總結
隨著新項目的不斷應用，對臨床疾病的精準診療帶來了重要的幫助。但同時也要看到，對新項目內涵的把握，對檢驗數據與臨床表現、臨床治療措施之間的關系把握，需要檢驗與臨床共同努力，才能發揮項目更高的價值。
本案例既充分考慮了傳統指標血小板計數、D-二聚體、PT及APTT、纖維蛋白原等對診斷DIC的價值，也結合凝血因子活性、血栓四項等分子標志物的應用，對幫助臨床判斷患者當前的凝血狀態，提供了重要的實驗室依據。
從臨床角度來看，患者存在顯著的出血表現，抗凝治療一般為禁忌癥；從檢驗角度看，患者的凝血因子活性正?；蛏?，TAT處于高凝為主的狀態，這為抗凝治療的切入帶來了理論依據。最終，在充分考慮出血風險下，給予積極的補充纖維蛋白原和血小板的基礎上，低強度抗凝治療。然而，我們仍需看到，該案例亦存在不足之處，對于高危出血患者，我們的動態監測實驗室指標、動態的調整治療方案的能力仍需加強。例如，該患者在抗凝過程中再發出血，或提示我們，抗凝應更加謹慎，見好就收。
專家點評：
凝血系統包括凝血、抗凝、纖溶等方面，維持凝血系統的動態平衡是治療的目的和關鍵。把握好凝血治療的平衡，還需要講究“變化”、“動態”。變化：是凝血狀態的主題，凝血活化的高凝狀態，不是一成不變的，高凝與低凝，高凝與纖溶之間的轉化是一個變化過程，而變化二字的背后，隱含的是原發疾病病理生理的背景。動態：正由于出凝血狀態的須臾變化，故而強調動態的、持續的監測凝血指標的改變，單點的檢測有時難以界定此時凝血的走向，在充分考慮疾病本身發展因素的背景下，動態的觀察凝血指標的改變、動態的調整臨床策略，方能得到最大收益。
本案例充分展示了，DIC的診療就是一個動態變化的過程，高凝、低凝、纖溶亢進，可能并不存在明顯的界限，此時，實驗室指標的支撐，給臨床疾病的診療帶來了重要的作用。加強臨床與檢驗的緊密聯系，相互溝通，才能給疾病的診療帶來更大幫助。
參考文獻
[1]中華醫學會血液學分會血栓與止血學組. 彌散性血管內凝血診斷中國專家共識(2017年版)[J]. 中華血液學雜志,2017,38(5):361-363.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.05.001.
[2]胡艷晶,張益明,宋景春,等. 凝血酶-抗凝血酶復合物聯合纖溶酶-α2抗纖溶酶復合物診斷創傷性彌散性血管內凝血的臨床價值[J]. 醫學研究生學報,2020,33(12):1283-1287.DOI:10.16571/j.cnki.1008-8199.2020.12.010.
[3]鐘林翠,宋景春,林青偉,等. 血栓調節蛋白聯合凝血酶-抗凝血酶復合物對彌散性血管內凝血診斷價值的臨床研究[J]. 醫學研究生學報,2019,32(11):1184-1188. DOI:10.16571/j.cnki.1008-8199.2019.11.013.
