作者：福建省立醫(yī)院 黃東航
一、概述
甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺，其所分泌的甲狀腺激素是人體生長發(fā)育與新陳代謝所不可缺少的激素。甲狀腺疾病也是目前最常見最多發(fā)的一種內(nèi)分泌疾病。尤其是近年來，由于生態(tài)環(huán)境的改變，以及立法補(bǔ)充碘劑防治碘缺乏性疾病工作的逐步普及，我國甲狀腺疾病的發(fā)病率出現(xiàn)增加的趨勢。如何更好地診斷和治療甲狀腺疾病是內(nèi)分泌專科醫(yī)生當(dāng)前的重要課題。本章簡要介紹目前在國內(nèi)外臨床上應(yīng)用得較多的有關(guān)甲狀腺激素、抗體、受體等檢查項(xiàng)目的臨床意義，供臨床醫(yī)生在診療工作中參考。其中正常參考值因不同的醫(yī)院和不同的儀器而有所變化，本文提供的不能做為標(biāo)準(zhǔn)。
二、三碘甲狀腺原氨酸(TT3)
正常參考值：1.05-3.45nmol/L (0.7-2.3μg/L)
臨床意義：血中的TT3大多為TT4在外周組織脫碘轉(zhuǎn)化而來，少數(shù)由甲狀腺直接分泌，其生 物活性為TT4的5-10倍。其主要的生理效應(yīng)是參與機(jī)體各種物質(zhì)的新陳代謝，促進(jìn)生長發(fā)育。血濃度的高低主要受下丘腦-垂體-甲狀腺軸之間的反饋性調(diào)節(jié)，使血中的甲狀腺激素濃度保持在正常范圍。
升高：甲狀腺功能亢進(jìn)(GD)、T3型GD、高甲狀腺結(jié)合球蛋白(TBG)血癥（妊娠、口服避孕藥、雌激素治療等）、甲狀腺激素治療過量。在診斷GD時(shí)，TT3比TT4更有價(jià)值。
在抗甲狀腺藥物(ATD)治療過程中，由于ATD只抑制甲狀腺激素的合成，而不抑制甲狀 腺激素的分泌，除了丙基硫氧嘧啶(PTU)外，也不抑制TT4轉(zhuǎn)化為TT3。因此，GD在治療過程中，其血清TT4的下降先于TT3。在評價(jià)GD療效 時(shí)，只要血清TT3仍升高，不論TT4是否正常，均應(yīng)認(rèn)為GD尚未得到控制。有條件的醫(yī)院還應(yīng)根據(jù)s-TSH、FT3、FT4等測值進(jìn)行綜合判斷，必要時(shí)檢測TRAb以判斷GD的免疫緩解。
降低：甲減、TBG結(jié)合力降低、ATD治療過量、慢性腎衰以及各種非甲狀腺疾病如肝硬化、心肌梗塞、惡性腫瘤、重癥感染、糖尿病、腦血管意外以及嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)等所致的“低T3綜合征”等。
三、甲狀腺素(TT4)
正常參考值：58.5-170nmol/L (45-130μg/L)
臨床意義：TT4是由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成和分泌的甲狀腺激素，具有與TT3相同的 生理效應(yīng)，其分泌與調(diào)節(jié)也受下丘腦-垂體-甲狀腺軸的控制。近年來有人認(rèn)為TT4是TT3的前激素，是其儲備形式。在一般情況下與TT3同步升降，但在 T3型GD時(shí)其測值正常，而在T4型GD時(shí)其測值呈單項(xiàng)升高。亞急性甲狀腺炎時(shí)由于甲狀腺濾泡破裂，可見到測值升高。“低T3綜合征”如果不伴有“高T4 血癥”其測值也可正常，但在對甲減的診斷中其測值低下較TT3更有意義。
四、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)
正常參考值：<>
臨床意義：TGAb是甲狀腺濾泡膠質(zhì)內(nèi)的甲狀腺球蛋白(TG)進(jìn)入到血液后產(chǎn)生的抗體，是 非補(bǔ)體結(jié)合性抗體。約有80%的橋本病(HT)及橋本GD患者可明顯升高、GD和原發(fā)性甲減亦可見到升高，但橋本GD與GD之間的升高幅度常有重疊，因此，要鑒別GD是否有并發(fā)HT有一定的難度，需結(jié)合臨床表現(xiàn)，必要時(shí)行針刺組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查。此外，甲狀腺癌及部分自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等亦可見升高。在正常人中，尤其是女性和老年人，約有2-10%可檢出陽性結(jié)果，一般可提示為遺傳易感性個(gè)體。
五、甲狀腺微粒體抗體(TMAb)
正常參考值：<>
臨床意義：TMAb是由甲狀腺微粒體抗原(TM)刺激產(chǎn)生，TM存在于甲狀腺上皮細(xì)胞胞漿 內(nèi)，是一種補(bǔ)體結(jié)合性IgG。在某種因子刺激下，TM進(jìn)入血循環(huán)，形成一種特異性抗原，并產(chǎn)生TMAb。TMAb的臨床意義與TGAb相同，但陽性檢出率較TGAb高，二者聯(lián)合檢測可提高陽性率。近年的研究認(rèn)為，TMAb就是甲狀腺過氧化物酶抗體（詳見下文）。
六、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)
正常參考值：<>
臨床意義：TPOAb過去稱之為TMAb，近年來的研究證實(shí)甲狀腺過氧化物酶 (TPO)是微粒體抗原的主要成分。其臨床意義同TGAb，在自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)中普遍存在。目前，以高度純化的TPOAb替代過去非純化的TMAb應(yīng)用于免疫分析中，具有更高的靈敏度。臨床上主要用于監(jiān)測免疫治療的效果，查明有甲狀腺疾病家族史的人的患病可能性以及預(yù)測孕婦產(chǎn)后甲狀腺機(jī)能障礙的發(fā)生。還有助于解決臨床診斷出現(xiàn)的難題，如異常的高TSH水平同時(shí)伴隨正常水平的FT4，此時(shí)TPOAb陽性則表明亞臨床甲減和早期HT，而低水平的TPOAb在無癥狀的患者中約占10%，提示為AITD的易感人群。因此，在大多數(shù)AITD的診斷中，TPOAb比TGAb具有更高的臨床價(jià)值。目前，高特異性與高靈敏度的TPOAb檢測已成為診斷與治療AITD首選的檢測自身抗體的方法。作者進(jìn)行了雙向?qū)φ招匝芯浚l(fā)現(xiàn)在初診的GD患者中，TPOAb的陽性率為96%，TGAb為76%，TMAb為84%，前者明顯高于后者。在TPOAb陽性者中，TGAb、TMAb的陽性檢出率為 86.66%，而在TGAb、TMAb均為陽性的患者中，TPOAb的陽性檢出率為96.66%。因此作者認(rèn)為，今后的發(fā)展趨勢必然是以靈敏度高的 TPOAb取代TGAb和TMAb。（方法學(xué)問題）
注意：檢測甲狀腺自身抗體時(shí)，標(biāo)本采集后應(yīng)立即分離血清，4℃下保存，如欲放置較長時(shí)間則應(yīng)低溫冷凍保存，未經(jīng)分離的血清標(biāo)本在常溫或4℃下其抗體效價(jià)急驟下降。
目前，有許多基層醫(yī)生對甲狀腺自身抗體的臨床意義還缺乏足夠的認(rèn)識，因此，對其檢測也不夠重視。這樣就難免造成一部分“橋本病”和“橋本甲亢”的漏診，同時(shí)也帶來了治療上的失誤。許多學(xué)者在臨床實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體對甲狀腺疾病的初診患者的檢測不但具有診斷上的意義，而且對指導(dǎo)治療和預(yù)測免疫緩解也有非常重要的意義。
七、甲狀腺球蛋白(TG)
正常參考值：15.85±4.4μg/L
臨床意義：TG是由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成的大分子蛋白質(zhì)，是甲狀腺濾泡內(nèi)膠質(zhì)的主要成分。在正常情況下，TG只在甲狀腺腔內(nèi)循環(huán)，并不溢漏到血液中，只有在甲狀腺病變或物理損傷時(shí)，TG才進(jìn)入血循環(huán)。早在六十年代末期，國外學(xué)者就提出了將 TG作為甲狀腺癌的腫瘤標(biāo)志物，至七十年代中期TG已廣泛受到臨床醫(yī)生的重視。在某些良性甲狀腺疾病時(shí)（如HT、甲狀腺腺瘤和少數(shù)GD患者等）也可見到血清TG升高，因此認(rèn)為TG測定對甲狀腺疾病的診斷是非特異性的。目前僅用于甲狀腺濾泡狀腺癌的療效觀察和復(fù)發(fā)監(jiān)測，若手術(shù)后或RAI治療后血TG升高，則提示腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，若降低到無法測出，則提示預(yù)后良好。與降鈣素(CT)同時(shí)檢測則意義更大。在甲狀腺髓樣癌中，其血清TG水平降低。專家提示：TG 的檢測應(yīng)在TGAb陰性的情況下才有意義，因?yàn)椋琓GAb的存在將會嚴(yán)重干擾TG的檢測結(jié)果。
注意：在進(jìn)行甲狀腺穿刺術(shù)后或甲狀腺掃描后的1-2周內(nèi)，血TG可有不同程度的升高。
八、反T3(rT3)
正常參考值：0.54-1.46nmol/L
臨床意義：rT3在人體內(nèi)無生物活性，其血中含量大致與TT3、TT4呈同步升降，在甲狀 腺疾病的診斷與監(jiān)測中，其臨床意義也與TT3、TT4相同。在“低T3綜合征”中其測值升高，目前多用于“低T3綜合征”的診斷。尤其在判斷各種非甲狀腺 疾病(NTI)的嚴(yán)重程度時(shí)，rT3/TT3比值有著極其重要的意義，且其比值與病情顯著相關(guān)。南斯拉夫?qū)W者M(jìn).Vlatkovic等在對急性腦血管病 (ACD)的研究中發(fā)現(xiàn)，在所有病人中，TT3與rT3呈顯著反比，血中的TT3下降與rT3升高并行，rT3/TT3比值上升，當(dāng)比值恢復(fù)正常時(shí)，可 以認(rèn)為是NTI預(yù)后良好的指標(biāo)。GD患者在應(yīng)用PTU治療時(shí)，由于PTU是最強(qiáng)烈的5'脫碘酶作用抑制劑，能影響TT4脫碘成TT3，因此，rT3與 TT4值的變化與PTU劑量直接相關(guān)。另外，地塞米松也能抑制5'脫碘酶的活性，抑制rT3代謝廓清率，使rT3生成增多而TT3減少。新生兒血清 TT4主要的降解途徑是轉(zhuǎn)變成rT3，因此，rT3值也可升高。
九、高靈敏促甲狀腺素(s-TSH)
正常參考值：0.3-4.4mIu/L
臨床意義：過去，由于方法學(xué)方面的問題，TSH的檢測靈敏度受限，只能用于甲減的診斷。 自從80年代中期建立了免疫放射度量分析(IRMA)法之后，TSH的檢測靈敏度大大提高，使血清TSH水平被認(rèn)為是診斷甲狀腺疾病的最靈敏的指標(biāo)，對診斷GD與甲減以及GD治療中的監(jiān)測等都顯示出其特有的價(jià)值，尤其在GD的診斷上，超靈敏TSH可將診斷的靈敏度提高到亞臨床階段。在預(yù)測GD復(fù)發(fā)方面，TSH的靈敏度也優(yōu)于FT3和 FT4。另外，TSH與FT4還有一層特別的關(guān)系，它們之間的關(guān)系呈log/直角坐標(biāo)關(guān)系，當(dāng)FT4的濃度發(fā)生很小的 變化時(shí)，將引起TSH發(fā)生很強(qiáng)烈的反應(yīng)。目前，有條件的醫(yī)院基本上都用IRMA法或化學(xué)發(fā)光法檢測TSH，而不再使用靈敏度受限制的普通方法。
升高：原發(fā)性甲減（GD術(shù)后或131I治療后等）、亞臨床甲減、缺碘性地甲、下丘腦GD、HT及產(chǎn)后甲狀腺炎等，垂體分泌TSH腺瘤由垂體自主性分泌TSH，故血清值可異常升高。
減低：GD、橋本GD、亞臨床GD、繼發(fā)性甲減（垂體和下丘腦性）、席漢氏病、糖皮質(zhì)激素 過量、催乳素瘤以及甲狀腺激素替代治療過量等。在GD治療過程中，由于垂體的甲狀腺激素的變化反應(yīng)較遲，s-TSH恢復(fù)正常也較遲，因此，如果s-TSH 測值仍低下，不論TT3、TT4、FT3、FT4是否正常，均應(yīng)判斷為GD尚未得到控制，不可過早停藥。對于TT3、TT4、FT3、FT4正常而s- TSH降低的亞臨床GD患者，特別是s-TSH<0.1miu>
十、游離T3(FT3)
正常參考值：2.8-8.5pmol/L
臨床意義：與TT3不同，因其不受TBG水平的影響，并能正確反映甲狀腺的功能，故是反映甲狀腺功能最為靈敏和最有價(jià)值的指標(biāo)，也是TT3檢測技術(shù)的更新與發(fā)展。常用于妊娠GD及低T3綜合征的甲狀腺功能判斷。與FT4、s-TSH聯(lián)合檢測 已成為目前甲狀腺功能檢測的新方案。在進(jìn)行甲狀腺激素替代治療時(shí)，F(xiàn)T3升高先于TT3；在ATD治療期間，如FT3仍增高，應(yīng)判斷為GD未控制；如 FT3正常，而TT4低于正常則應(yīng)判斷為GD已被控制，并且無甲減。只有當(dāng)FT3與TT4都低于正常時(shí)，才被認(rèn)為是ATD治療過度。(參見小結(jié)部分)
十一、游離T4(FT4)
正常參考值：8.5-26.5pmol/L
臨床意義：與FT3相同，能正確反映甲狀腺功能且不受TBG濃度的影響，T3型GD者其測值正常。在ATD治療中FT4的下降先于TT4。FT4還可因服用乙胺碘呋酮而致升高，同時(shí)還可因某些非甲狀腺疾病而升高。(參見小結(jié)部分)
十二、甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)(RIA)
正常參考值：<20mg>
臨床意義：TBG是甲狀腺素在血循環(huán)中主要的載體蛋白，對甲狀腺激素的運(yùn)輸、貯備、代謝和游離甲狀腺激素的相對恒定具有重要的意義。其濃度的改變直接影響TT3、TT4的水平，給甲功異常患者的診斷增加了難度，此時(shí)應(yīng)檢測FT3、FT4方可提高準(zhǔn)確率。
升高：甲減、肝硬化或肝功損害、妊娠、新生兒、急性間歇性卟啉癥、膠原性疾病、口服避孕藥以及使用雌激素治療等均可引起TBG升高。
降低：甲亢、各種嚴(yán)重疾病、重度營養(yǎng)不良、糖尿病未控制、惡性腫瘤、急性腎衰、腎病綜合征、活動性肢端肥大癥等以及大量使用糖皮質(zhì)激素、雄激素、苯妥因鈉、水楊酸鹽等藥物均可使TBG濃度降低。
十三、促甲狀腺素受體抗體(TRAb)(RRA法)
正常參考值：<9.0u>
臨床意義：TRAb是一類具有異質(zhì)性的特異性免疫球蛋白，包括刺激型抗體(TSAb)和抑制型抗體(TBAb)兩種類型。前者是GD發(fā)生、發(fā)展的主要原因，而后者在甲減的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。對甲狀腺的作用和刺激的影響程度取決于以上兩種抗體的相對濃度和生物活性。TRAb的檢測對GD、HT以及HT伴GD等病因診斷及療效評價(jià)具有重要價(jià)值。國外已將其定為GD的確診指標(biāo)，經(jīng)常用于GD的免疫學(xué)研究以及發(fā)病機(jī)制的探討，對于GD與其他甲狀腺病的鑒別也有一定的意義。在GD的治療期間，監(jiān)測TRAb是否轉(zhuǎn)陰或降低對判斷療效和預(yù)后有重要意義。有學(xué)者研究認(rèn)為GD患者治療前的TRAb水平與療程呈正相關(guān)。國外學(xué)者研究結(jié)果提示：ATD治療一年后檢測TRAb仍為陽性者，三年內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)90%。我科自96年開展TRAb放射受體檢測(RRA)以來，發(fā)現(xiàn)其對初診GD患者的陽性檢出率高達(dá)94.8%，與國外文獻(xiàn)報(bào)道接近，而用ELISA法檢測相同的血清，陽性檢出率僅18.9%。因此，對亞臨床GD或臨床確診有困難的病例，建議用RRA法檢查TRAb以助確診。值得注意的是GD孕婦血清中若存在較高的TRAb時(shí)，應(yīng)高度警惕新生兒可能發(fā)生一過性GD。作者在研究中還發(fā)現(xiàn)接受攩131攪I治療的病人在治療后的3-6個(gè)月，其TRAb水平較治療前 明顯升高，一年后開始逐漸下降，一年半左右達(dá)正常水平，提示131I治療后3-6個(gè)月是患者免疫功能變化的高峰期，一年半左右方達(dá)到免疫緩解。
十四、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)
正常參考值：13.8-165.7pmol/L(26.16±4.93pg/ml)
臨床意義：TRH的主要生理作用是刺激垂體促甲狀腺激素細(xì)胞釋放TSH，也能促進(jìn)催乳素(PRL)及生長激素(GH)的釋放，此外，大劑量的TRH還有抗休克作用。檢測血清TRH對檢查下丘腦－垂體－甲狀腺軸功能狀態(tài)有重要的臨床意義。
升高：原發(fā)性甲低（TRH和TSH均升高），繼發(fā)性甲低（垂體性甲低如席漢氏病TRH升高，TSH、TT3、TT4降低），亞急性甲狀腺炎后期，晚期乳腺癌、脊髓瘤以及應(yīng)用某些藥物如士的寧等也可出現(xiàn)TRH升高。
降低：下丘腦性甲低（TT3、TT4含量同時(shí)降低），下丘腦功能紊亂（常有其他內(nèi)分泌功能改變），腦外傷后及應(yīng)用某些藥物如巴比妥類鎮(zhèn)靜劑均可使TRH降低。
由于TRH在外周血中濃度極微，又很快被酶所滅活，因此檢測較困難，也難以普及，目前多采用TRH興奮試驗(yàn)代替TRH測定。現(xiàn)簡要介紹如下：
TRH興奮試驗(yàn)：TRH能促進(jìn)TSH的合成和釋放，靜脈注射TRH20分鐘后，血清TSH 升高，此試驗(yàn)可反映TSH的儲備功能。患者分別在注射前和注射后15，30，60，120分鐘時(shí)采集靜脈血測定TSH。然后根據(jù)注射前的基礎(chǔ) TSH(BTSH)和興奮后TSH(ATSH)計(jì)算出TSH增加值(△TSH)，然后再根據(jù)△TSH值將垂體對TRH的反應(yīng)分為以下五型：
正常反應(yīng)型：△TSH 5-25mIU/L,高峰時(shí)間在30分鐘；
過度反應(yīng)型：△TSH > 25mIU/L；
低弱反應(yīng)型：△TSH <>
無反應(yīng)型： △TSH 0 mIU/L；
延遲反應(yīng)型：高峰出現(xiàn)在30分鐘以后。
臨床意義：TRH興奮試驗(yàn)是診斷原發(fā)性甲減最靈敏的指標(biāo)，呈過度反應(yīng)或延遲反應(yīng)。垂體性甲減呈低弱反應(yīng)或無反應(yīng)。下丘腦性甲減呈過度反應(yīng)或延遲反應(yīng)，其BTSH低于正常，病程長者最初對TRH興奮試驗(yàn)可能呈低弱反應(yīng)，加大TRH劑量后仍可呈延遲反應(yīng)。GD患者對TRH無反應(yīng)，可用于診斷亞臨床GD或隱匿性GD，若出現(xiàn)反應(yīng)則可排除GD的診斷。TRH興奮試驗(yàn)還可用于溢乳和／或閉經(jīng)的病因分 析：病人在多巴胺阻滯劑的作用下給予一定量的TRH后，仍不引起PRL分泌，則應(yīng)高度懷疑下丘腦產(chǎn)生多巴胺的組織存在著功能或器質(zhì)性損害，可能同時(shí)并發(fā)垂 體病變，若TSH和PRL均不能分泌而呈弱反應(yīng)，可能病變在垂體。對甲功正常的內(nèi)分泌突眼者，TRH興奮試驗(yàn)呈無反應(yīng)型。另外，TRH興奮試驗(yàn)對甲狀腺激 素抵抗綜合征的診斷有著重要的意義。
注意事項(xiàng)：雌激素、茶堿與過量的ATD治療能增強(qiáng)垂體前葉對TRH的刺激反應(yīng)。而皮質(zhì)醇、甲狀腺制劑、左旋多巴能抑制垂體對TRH的反應(yīng)，故試驗(yàn)前應(yīng)停藥一月。
十五、 小 結(jié)
由于甲狀腺內(nèi)分泌學(xué)的飛速發(fā)展，甲狀腺機(jī)能的實(shí)驗(yàn)室檢測項(xiàng)目日益增多，有時(shí)可造成相互混淆和無法解釋的矛盾結(jié)果。
由于甲狀腺疾病屬于自身免疫性疾病，多數(shù)患者病情復(fù)雜多變。GD同時(shí)并發(fā)HT(橋本甲亢)比較多見，甲減因HT而引起者也不少見，尤其是HT與橋本甲亢在治療上不宜采用手術(shù)和放射性131I治療，藥物治療也與單純GD有較大的區(qū)別。因此，建議對初診患者的甲狀腺功能檢查，除了查s-TSH、TT3或FT3、TT4或FT4外，還應(yīng)將甲狀腺自身抗體TGA、TPOAb檢測列為常規(guī)項(xiàng)目，以免出現(xiàn)治療上的失誤。最近還有人提出在甲狀腺疾病的普查中，最佳的檢測是s-TSH與TPOAb。
另外，在臨床檢測中經(jīng)常會遇到一些s-TSH與FT4檢測結(jié)果不一致的情況，如s-TSH異常而FT4正常或FT4異常而s-TSH正常的現(xiàn)象。這些現(xiàn)象常見于亞臨床甲狀腺疾病和血中存在甲狀腺激素抗體(TH-Ab)。
在甲狀腺疾病的內(nèi)科治療過程中，定期有選擇地檢查甲狀腺功能特別是s-TSH、TPOAb和TRAb，有助于調(diào)整用藥劑量和判斷療程、療效與預(yù)后。
此外，近年來非甲狀腺疾病(NTI)的甲狀腺激素異常已引起了臨床廣泛的重視，這些病人在臨床上并無甲狀腺疾病的表現(xiàn)，故稱之為：“甲狀腺功能正常病態(tài)綜合征”(Euthyroid Sick Syndrome，ESS)。ESS常見的有“低T3綜合征”、“低T3、T4綜合征”和“高T4綜合征”，尤以“低T3綜合征”為最常見，占重癥住院病人的70％。糖尿病患者的“低T3綜合征”也極為常見，我們的研究結(jié)果認(rèn)為：糖尿病患者TT3水平低下常與病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，但與糖尿病的分型無關(guān)。因此動態(tài)檢測TT3、TT4、rT3和s-TSH對觀察危重病人的療效和判斷預(yù)后有重要的意義。
