GISTs的病理診斷思路[1]
野生型GIST
注：KIT陽性不足以確診為GISTs。
SDH基因亞單位缺失可鑒別無KIT和PDGFRA突變的GISTs。
GISTs中的基因改變
胃腸道間質瘤常起源于酪氨酸激酶受體編碼基因KIT和PDGFRA突變。近80%的GISTs存在KIT突變，5%-10%存在PDGFRA突變，不存在此二者的為野生型GISTs。其它標記物包括CD34（70%）、SMA（25%）和desmin（<5%）。多數KIT突變位于跨膜區(qū)域的外顯子11，此外還有外顯子9、13和17。PDGFRA多數突變位于外顯子18，此外，還有外顯子12和14。KIT和PDGFRA突變類型不能常規(guī)用于預測疾病的臨床表現，但可以用于判斷晚期或轉移性GISTs的分子靶向治療療效。
治療GISTs的分子靶向藥物
分子靶向治療適應癥：①術前治療，主要應用于明顯有并發(fā)癥風險的GISTs；②不可切除或轉移性GISTs；③術后治療，主要用于具有中危及高危復風險的患者。
1.甲磺酸伊馬替尼
伊馬替尼是最主要的GISTs分子靶向藥物，是小分子的KIT酪氨酸激酶蛋白選擇性抑制劑，作用靶點包括c-Ab1、Bcr- Ab1、PDGFRA和KIT等，能夠抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡。
當KIT外顯子11突變時，90%的治療患者獲益；當外顯子9突變時，50%的治療患者獲益；當病情進展時，治療劑量從400mg增加至800mg，可能提高治療療效。大部分PDGFRA突變者使用伊馬替尼療效良好，而D842V例外。在無KIT及PDGFRA突變者中，伊馬替尼獲益率低。
術后具有高復發(fā)風險患者輔助用藥時限為至少3年。伊馬替尼的不良反應較輕微（1-2度），常見不良反應有水腫、惡心、腹瀉、肌肉骨骼疼痛、乏力、皮疹、皮膚潮紅、頭痛和腹痛，毒副反應可能隨著時間的延長而減輕。其它不良反應包括血液毒性和肝功損害等。GISTs的分子靶向藥物療效評價應用Choi標準，即：治療緩解標準為腫瘤長徑縮小≥10%或CT值下降≥15%。
2.蘋果酸舒尼替尼
舒尼替尼是多靶點TKI，應用于伊馬替尼治療病情進展后或不能耐受伊馬替尼者。舒尼替尼的不良反應有手足綜合癥、甲減、心血管不良事件、血液毒性等，但嚴重不良反應發(fā)生率低。舒尼替尼用法為50mg/天，連續(xù)使用4周，停2周；或每日37.5mg，連續(xù)使用。
3.瑞戈非尼
瑞戈非尼可以抑制KIT、PDGFRA和VEGFR，應用于伊馬替尼及舒尼替尼治療病情進展后。瑞戈非尼用法為160mg/日，服用3周，停1周。主要不良反應有高血壓，手足綜合征和腹瀉。
4.伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼治療進展后可以考慮索拉非尼、尼洛替尼、帕唑帕尼和達沙替尼等，后者對D842V有效。
參考文獻：
1.中國胃腸道間質瘤病理診斷共識，中華病理學雜志，2015,44（1）：3-8.
2.胃腸道間質瘤NCCN指南。
