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本文對妊娠合并血小板減少的常見診斷方法及處理做一闡述。
作者：余琳（廣州醫科大學附屬第三醫院）
來源：《中國實用婦科與產科雜志》
妊娠合并血小板減少（PT）可由多種內科合并癥和妊娠并發癥引起，如妊娠相關性血小板減少癥（PAT）、妊娠合并特發性血小板減少性紫癜（ITP）、妊娠期高血壓疾病（HDCP）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、病毒感染等。其中PAT、ITP和妊娠期高血壓疾病是其主要原因。本文復習近年來國內外的相關文獻，將妊娠合并血小板減少的常見診斷方法及處理做一闡述。
1、妊娠合并血小板減少的病因及診斷
1.1 妊娠相關性血小板減少癥
PAT即妊娠期血小板減少癥（gestational thrombocytopenia，GT），因其癥狀溫和，母嬰結局相對良好又稱良性血小板減少癥。指妊娠前無血小板減少的病史，妊娠期首次發現血小板計數低于正常參考范圍值（<100×109/L）。抗血小板抗體陰性，肝腎功能及凝血功能正常。其特點為只發生于妊娠期間，多于妊娠中晚期發病，一般血小板減少的程度輕，妊娠結束后數周癥狀消失。PAT是妊娠期僅次于妊娠貧血的第二大妊娠血液系統疾病。有超過26 000例孕婦的大樣本研究發現，血小板計數<150×109/L者占6.6%~11.6%，血小板計數<100×109/L僅占1%。多數患者沒有任何癥狀和體征，追蹤其胎兒、新生兒血小板計數均正常；血常規除血小板減少外余無異常，肝腎功能、凝血功能亦正常；產后血小板計數恢復正常。目前，PAT的病因不明，可能與孕期血液稀釋，胎盤循環中血小板破壞過多，激素對巨核細胞生成的抑制有關。國外有文獻報道，PAT患者血小板計數多在70×109/L以上，低于70×109/L者很少。楊曉暢等研究資料顯示，PAT占妊娠合并血小板減少的62.96%，發生率與其他相關文獻報道類似。輕度PAT通常不需特殊處理，但需要嚴格的隨訪，定期復查凝血相關指標，當發現病情變化則要進行鑒別診斷或者對嚴重PAT進行治療。Greenberg等報道給予嚴重PAT的孕婦免疫球蛋白或激素加免疫球蛋白治療，產后血小板計數恢復正常，新生兒血小板計數均正常，新生兒未發現顱內出血及其他出血現象。國內報道的PAT患者血小板計數大部分>50×109/L，文獻將血小板計數<50×109/L作為剖宮產以及內科處理的指標之一。對大多數PAT的孕婦，血小板減少在產后可以自行恢復正常，故不需要輸入血小板。有學者認為，血小板輸注的指征應該結合血小板數目和患者的出血傾向綜合評估決定，對于血小板減少較嚴重，血小板<20×109/L以及有出血傾向的患者，可以在分娩當天短時間內輸注血小板10~12 U。有學者認為，經陰道分娩時胎兒腦部受陰道擠壓，可能增加顱內出血的風險，故主張剖宮產。另有學者認為，可對血小板<50×109/L的患者施行剖宮產術。但多數學者認為，在嚴密觀察下的PAT孕婦除非有產科指征，應盡量陰道分娩。因為血小板減少的孕婦面臨產道損傷和手術切口的出血，陰道分娩較剖宮產損傷小，故為首選，但在分娩過程中，由于血小板數目減少而陰道壁血運豐富，可能加重陰道壁創面的傷口出血、滲血，故產程中應注意防止產程延長或急產，盡量避免手術助產和軟產道損傷，仔細檢查，徹底止血。
1.2 妊娠合并特發性血小板減少性紫癜
ITP是一種自身免疫性疾病，屬于免疫性血小板減少性紫癜，是妊娠早期血小板減少最常見的原因，常致妊娠期中重度的血小板減少。目前公認的發生機制是巨噬細胞的Fc受體與附著于血小板膜糖蛋白上的血小板抗體的Fc片段結合，繼而血小板被吞噬，尤其是被脾臟所破壞，血小板的壽命縮短，故隨孕周增加血小板呈進行性下降的趨勢，存在著潛在出血傾向。ITP的發生可能與雌激素有關。臨床上ITP有3種診斷途徑：（1）原有ITP病史。（2）妊娠期偶然發現血小板計數<100×109/L。（3）妊娠期突發出血癥狀。其確診主要靠實驗室檢查，如反復的血小板計數、骨髓象檢查、血小板相關免疫球蛋白（PAIgG，抗GP抗體）的測定等。但有學者認為，PAIgG缺乏特異性，且有假陽性和假陰性，其檢測結果不能作為確診ITP的依據，而抗GP抗體升高，對ITP診斷更可靠。母體PAIgG陽性的意義在于其增高值與血小板計數和血小板壽命呈負相關關系，當血小板計數低于50×109/L時，90%的患者PAIgG檢測結果陽性。PAIgG有助于鑒別免疫性與非免疫性血管內減少。雖然骨髓穿刺對于妊娠合并ITP的確診有意義，但其畢竟是有創傷性的檢查，孕婦難以接受。1997年美國血液學會提出用排除法診斷，主要是與在妊娠期間其他原因引起的血小板減少癥相鑒別，如獲得性貧血、重度子癇前期、嚴重的產科出血、彌漫性血管內凝血（DIC）、SLE所致的出血等。因此，詳細詢問病史，仔細進行體格檢查及完善相關輔助檢查，排除其他原因引起的血小板減少更為重要。妊娠是否會使ITP患者的病情惡化，依然存在不同的意見。有報道顯示ITP患者妊娠的流產、早產率不增加。亦有報道未經治療的重癥ITP患者自發流產率達17%~33%，亦可導致胎盤早剝、胎死宮內、分娩期出血、產后出血、產道損傷部位出血、血腫、剖宮產切口出血、血腫等，其產后出血率較正常產婦高5倍。有文獻認為妊娠時ITP的加重與用藥是否及時有關，未治療者病死率可高達7%~11%，維持和提升血小板計數是改善母兒結局的最重要措施。PAT與ITP是妊娠合并血小板減少的常見原因，兩者之間有時不易鑒別。最新的一項研究提示，妊娠28周前出現血小板減少和孕期最初發現血小板減少時的血小板計數<50×109/L可以作為ITP診斷的兩個獨立的非常重要的預測指標。
1.3 系統性紅斑狼瘡
SLE是一種多系統多臟器損害并伴多種免疫學指標異常的自身免疫性疾病。SLE好發于育齡期婦女，臨床提示和實驗證明，性激素與SLE密切相關。大多數學者認為，妊娠與產后可使SLE病情加重，惡化率高達17%~55%，特別是SLE腎型者，且SLE患者妊娠期高血壓疾病發生率很高，胎兒丟失率和早產率分別為29%和15%。SLE對妊娠的影響主要與狼瘡性腎炎（LN）、抗磷脂抗體（APA）改變及低補體血癥等引起的胎盤血管機能障礙有關。血液學異常是SLE常見的并發癥，主要表現為血細胞減少。文獻報道，SLE妊娠婦女貧血的發生率為58.5%，血小板減少的發生率為37.7%。血小板減少的原因復雜，普遍認為抗血小板抗體的存在是血小板減少的主要原因。抗心磷脂抗體（ACA）是引起血小板減少的又一個重要因素。此外，SLE患者常伴有骨髓增生不良和脾功能亢進，亦可導致血小板減少。有回顧性研究分析了50例SLE患者10年臨床資料，得出結論：多器官受累符合美國風濕病協會的診斷標準≥7項、嚴重貧血、重度蛋白尿、血肌酐升高、彌漫性血管炎、持續低補體血癥者的預后較差，而血小板減少對其預后無不良影響。大多數學者主張用可的松預防SLE惡化和控制SLE活動，可的松在治療SLE中的療效是肯定的，但有一點需注意，分娩時可的松的用量應加大。孕期應盡量避免應用免疫抑制劑如環磷酰胺，因其可導致胎兒畸形和流產。由于SLE孕婦免疫異常產生的自身抗體可以透過胎盤損傷胎兒，新生兒可發生類狼瘡綜合征或新生兒紅斑狼瘡（NLE），臨床上以狼瘡皮疹、血小板減少為特征。此外，新生兒先天性心臟畸形、阻塞性黃疸、顱內出血的發生率亦增高。
1.4 血栓性血小板減少性紫癜
TTP為一罕見的微血管血栓-出血綜合征，其主要特征為發熱、血小板減少性紫癜、微血管性溶血性貧血、中樞神經系統和腎臟受累等，稱為五聯征，若只有前三者稱為三聯征。本病病情多數兇險，死亡率高達54%，年輕婦女稍多，且好發于育齡期，故可在妊娠期并發。治療性流產后幾天亦可發病，分娩后尤其易發生，亦有因口服避孕藥、子宮切除后而發病者。有學者報告同一家庭幾個成員中發生TTP，有一組病例姐妹2人相隔幾年發病，均發生于妊娠期。病理檢查顯示廣泛的末梢動脈和毛細血管血栓，幾乎累及所有臟器。實驗室檢查顯示：血小板減少，出現紅細胞碎片等血管內溶血表現。TTP的發病原因目前尚不清楚，有報道血小板膜GP特異自身抗體的產生是TTP發病的重要環節。多數學者認為根據三聯征（微血管病性貧血、血小板減少和精神神經癥狀）即可診斷TTP。但也有認為必需具備五聯征（加發熱及腎臟損害）才能診斷。Cutterman等的診斷標準如下：（1）主要表現：①溶血性貧血，末梢血片可見紅細胞碎片和異形紅細胞。②血小板計數<100×109/L。（2）次要表現：①發熱，體溫超過38.3℃。②特征性神經系統癥狀。③腎臟損害，包括血肌酐>177μmol/L和（或）尿常規檢查發現血尿、蛋白尿、管型尿。若有2個主要表現加上任何一個次要表現，診斷即可成立。實驗室診斷中100%的病人均有貧血表現，1/3的患者血紅蛋白<60 g/L，血象中變形紅細胞及碎片者占95%，并可見球形紅細胞。骨髓象顯示紅細胞系統顯著增生，巨核細胞數正常或增高，多數為幼稚巨核細胞，呈成熟障礙。一般無典型DIC的實驗室變化。溶血指標的檢查顯示直接Coombs試驗陰性，繼發性者少數可呈陽性。腦脊液壓力與蛋白質輕度增高，細胞數正常，蛛網膜下腔出血少見。腦電圖正常，或有彌漫性雙側皮質異常或局限性節律異常。皮膚活檢為最安全的病理診斷方法，淤點區1/2病例陽性。骨髓凝塊切片60%陽性。尸體解剖病理檢查僅44%陽性，故陰性不能排除本病。
1.5 病毒感染
根據中國醫學科學院血液病研究所統計的血液病構成中，血小板減少性紫癜占出血性疾病的70%左右，其中80%的急性型患者常發生于病毒感染性疾病之后，即病毒感染相關性血小板減少。患者血液中可檢測出抗血小板抗體，故被稱為自身免疫性血小板減少性紫癜。目前發現多種病毒與血小板減少性紫癜的發病有關。其中包括肝炎病毒、EB病毒、風疹病毒、皰疹病毒、麻疹病毒、巨細胞病毒、HIV、人類微小病毒B19、流行性腮腺炎病毒等。病毒感染引起的血小板減少性紫癜機制復雜，尚處于研究之中。現在多數學者認為早期病毒感染引起的血小板減少性紫癜是骨髓抑制的結果，感染晚期引起的血小板減少性紫癜是由免疫機制所介導。
2、妊娠合并血小板減少的處理
2.1 嚴密監測
對血小板減少孕婦要加強產前監護，積極防治合并癥和并發癥，預防重度血小板減少所致的出血傾向，至少每2周檢查1次血常規，動態觀察血小板變化。根據孕齡及血小板計數，血小板計數≥50×109/L，或妊娠早期血小板計數（30~50）×109/L，無出血傾向者，常不需特殊治療，可給予維生素B、維生素C、蘆丁、葉酸、鐵劑輔助治療，同時注意預防感染，防止病情惡化。妊娠早期血小板減少伴有出血，尤其是血小板計數<30×109/L，應用糖皮質激素療效不佳者可考慮終止妊娠。血小板計數<20×109/L、臨床有出血傾向，或妊娠中、晚期血小板計數<50×109/L時，尤其分娩前或預期有出血危險（如手術、麻醉等）時應積極治療。
2.2 糖皮質激素治療
糖皮質激素治療的主要機制是：
（1）抑制單核巨噬系統的吞噬作用，延長血小板的壽命。
（2）抑制抗體生成，抑制抗原抗體反應，減少血小板的破壞。
（3）改善毛細血管的脆性。
（4）刺激骨髓造血。糖皮質激素是治療ITP、SLE、抗磷脂綜合征及部分再生障礙性貧血（再障）的首選藥物。常用劑量：潑尼松1 mg/（kg·d），分3次口服；或10 mg，每天3次。使用3~7 d后血小板計數上升，出血停止，以后視病情逐漸減至5~10 mg/d維持量。有資料顯示，妊娠期大量長期應用糖皮質激素，可致過期妊娠、胎兒生長受限及對胎兒產生免疫抑制和增加感染、胎膜早破、妊娠期高血壓疾病的發生率。但是潑尼松在通過胎盤進入胎兒循環前，87%的有效成分經胎盤內11-B脫氫酶作用而滅活，所以妊娠期給予一般劑量潑尼松，對胎兒尚屬安全。
2.3 免疫球蛋白
免疫球蛋白可抑制抗體產生及與血小板結合，減少或避免血小板被吞噬，可用于單純糖皮質激素治療無效或效果欠佳者以及重度血小板減少有出血傾時。常用劑量：400 mg/（kg·d），連續3~5 d，約75%的患者血小板可上升，50%可達到正常水平，但停藥后可有反跳現象。一般患者考慮先用激素，無效者再用大劑量丙種球蛋白，因為二者效果相當，但丙球價格昂貴。如果情況緊急，或單純激素治療效果欠佳時，也可考慮二者同時應用。
2.4 血小板制劑
血小板抗體和人類白細胞抗原（HLA）抗體是血小板輸注無效的主要原因，而抗體的產生與輸注次數呈正比關系。因此，血小板輸注的效果是暫時性的，而且易產生抗血小板抗體，使以后的血小板輸注無效。臨床上我們根據患者血小板計數和有無出血傾向，在臨產前或剖宮產時進行血小板輸注，以發揮其最大作用。但ITP患者體內血小板只能存活48~230 min（正常人血小板可存活8~12 d），輸入的血小板迅速被體內的抗體破壞，故可在術前1 h內一次性輸注。由于血小板的迅速破壞，特別是ITP患者，術后必須隨訪血小板的消長，并注意出血癥狀，必要時再次輸注。非常值得注意的是對于TTP孕婦而言，禁用血小板的輸注，因血小板輸注增加血栓形成的進程，可加速病情的惡化。所以在免疫治療和激素治療的同時，可以選用抗血小板聚集劑如吲哚美辛、阿司匹林（600~2400 mg/d）、雙嘧達莫（潘生丁）、右旋糖酐-40（500 mL，2次/d，共14 d）等。有人認為至少部分患者抗血小板藥物對TTP初次緩解和維持緩解起重要作用。因此，抗血小板藥在綜合治療中起輔助作用，取得緩解后可作為維持治療，療程需長達6~18個月，停藥過早易復發。單用時療效較差，常與糖皮質激素合用。對于治療TTP，脾切除的方法目前意見仍不統一，多數人認為不宜單獨行脾切除治療本病，若病程7 d內臨床和生化表現不能改善，可及早考慮脾切除。
2.5 血漿置換療法
血漿置換療法是一種對TTP療效顯著的一種治療手段。自1976年開始采用本法治療TTP后療效迅速提高，達67%～84%，使TTP預后大為改觀。對于PAIgG不增高或經用大劑量激素無效的重癥患者可考慮本法，特別適用于有心功能不全者，不宜用冷沉淀物作為血漿交換，以免大量vWF因子促發血管內血小板聚集。
2.6 產科管理
妊娠合并血小板減少的分娩方式尚有爭議。主張剖宮產者認為經陰道分娩可引起新生兒顱內出血，并且母體加用腹壓時可能導致中樞及外周靜脈壓升高，有誘發腦出血及消化道出血的危險。但也有學者認為，妊娠合并血小板減少的新生兒顱內出血發生率為0.2%，新生兒嚴重血小板減少性紫癜發生率亦較低，剖宮產并不減少新生兒顱內出血的危險，新生兒顱內出血與分娩方式無關，而且大多數母體的并發癥見于剖宮產而非陰道分娩。因此，剖宮產只應用于有產科指征的患者。對于妊娠合并血小板減少的分娩方式，目前比較一致的意見是：（1）足月妊娠，血小板計數＞50×109/L，特別是已有產兆時，如無產科情況，可考慮經陰道試產。但要嚴密觀察產程進展，盡量避免急產和滯產。分娩時常規行會陰側切術，盡量不用胎頭吸引術和產鉗助產術，側切口嚴密止血，仔細縫合，防止會陰血腫形成。（2）足月及存活可能性較大的早產兒，血小板計數＜50×109/L，并有出血傾向時，可考慮剖宮產，術前合血，充分準備血源，術前1 h輸入血小板懸液盡可能使血小板計數達50×109/L以上，必要時術中、術后再次輸注，以保持短期血小板升高，防止術時或術后發生腹部切口出滲血、子宮出血、顱內出血及臟器出血。無論是陰道分娩還是剖宮產，均應在胎兒娩出后立即給予縮宮素，確保子宮收縮良好，減少產后出血的發生。術后亦應嚴密監測血小板值。總之，妊娠發生血小板減少的病因是多樣的，臨床上，找出血小板減少的原因，根據不同病因的發病特點采取不同的個體化治療方案是改善母嬰結局的關鍵。
參考文獻 略
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