前言
不寧腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)又稱為Ekbom綜合征。患病率為0.1%[1]，在西方人種中多發(fā)，亞洲人中發(fā)病少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)流行病學(xué)資料。
RLS可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。前者原因不明，部分具有家族遺傳性。法國(guó)和意大利報(bào)道與12q和14q基因突變有關(guān)。后者可見(jiàn)于尿毒癥、缺鐵性貧血、葉酸和維生素B12缺乏、妊娠、干燥綜合征、帕金森病、小纖維神經(jīng)病、多灶性神經(jīng)病、排骨肌萎縮癥、代謝病、藥源性(如三環(huán)類抗抑郁劑、H2受體阻滯劑、鎮(zhèn)靜劑)等。
1.診斷
1.1臨床診斷依據(jù)[2-3]
必須具備以下4個(gè)臨床特點(diǎn)。
1.因腿部不適引發(fā)的腿部活動(dòng)。患者腿部常有難以描述的不適感，如蠕動(dòng)、蟻?zhàn)摺W、燒灼、觸電感等；感覺(jué)異常位于肢體深部，多數(shù)以累及下肢為主，單側(cè)或雙側(cè)，半數(shù)患者也可累及上肢。活動(dòng)后上述癥狀可以緩解。
2.靜息后(坐和躺)可使癥狀出現(xiàn)或加重。
3.持續(xù)活動(dòng)可使癥狀部分或全部緩解。輕癥者在床上和椅子上伸展一下肢體即可緩解癥狀；重癥者需來(lái)回踱步、搓揉下肢、伸屈肢體才能減輕癥狀。重新平躺或坐下后數(shù)分鐘至1h，上述癥狀常常再次出現(xiàn)。
4.夜間癥狀加重。典型者在23點(diǎn)至次日凌晨4點(diǎn)最為嚴(yán)重，故經(jīng)常嚴(yán)重影響患者睡眠。早晨6點(diǎn)至中午12點(diǎn)癥狀最輕。
1.2支持診斷證據(jù)
1.陽(yáng)性家族史者。65%的患者有家族史，多為常染色體顯性遺傳。RLS患者一級(jí)親屬患RLS的風(fēng)險(xiǎn)增加3.3倍。
2.周期性肢體運(yùn)動(dòng)(periodic limb movement，PLM)。PLM多發(fā)生在快動(dòng)眼相睡眠期，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)腿部刻板、重復(fù)地快速屈曲或伸展運(yùn)動(dòng)。
3.多巴胺能藥物治療有效。
1.3鑒別診斷
1.3.1夜間腿肌痙攣(cmmp)
為夜間突然起病的肌肉疼痛痙攣，伸展腿部、站立、走動(dòng)時(shí)可使癥狀緩解，但有比較嚴(yán)重的肌肉疼痛，而不是感覺(jué)異常。單側(cè)肢體和局限性多見(jiàn)，常可觸及攣縮的肌肉。
1.3.2靜坐不能(akathisia)
應(yīng)用多巴胺能受體阻斷劑后因內(nèi)心的不安寧感而出現(xiàn)的坐立不安。常伴輕度錐體外系癥狀，無(wú)家族史、晝夜變化規(guī)律，很少影響睡眠。
2.治療
2.1非藥物治療[3]
1.去除各種繼發(fā)性RLS的病因。
2.停用可誘發(fā)RLS的藥物或食物，如：(1)多巴胺能阻滯劑、止吐藥、鎮(zhèn)靜劑。(2)抗抑郁藥物：舍曲林、西酞普蘭等5-羥色胺再攝取抑制劑，三環(huán)類。(3)抗組胺藥物：苯海拉明等。(4)煙酒、含咖啡因的刺激飲食。
3.培養(yǎng)健康的睡眠作息。
4.睡前洗熱水澡及肢體按摩。
5.適度活動(dòng)。
2.2藥物治療
2.2.1藥物種類
2.2.1.1復(fù)方左旋多巴制劑(多巴絲肼、卡左雙多巴控釋片)
A級(jí)證據(jù)，適用于輕癥RLS患者。間歇出現(xiàn)RLS的患者，可臨時(shí)性應(yīng)用復(fù)方多巴制劑，左旋多巴的最大劑量一般不超過(guò)200mg。本類藥物的優(yōu)點(diǎn)是出現(xiàn)多巴胺能副作用(惡心、頭昏、頭痛、嗜睡等)較少，缺點(diǎn)是長(zhǎng)期使用后容易出現(xiàn)RLS癥狀惡化(augmentation)，故一般不適用于每天都出現(xiàn)癥狀的患者。
2.2.1.2多巴胺能受體激動(dòng)劑
麥角類的受體激動(dòng)劑(溴隱亭、培高利特等)因出現(xiàn)導(dǎo)致心臟瓣膜病和纖維化綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，已經(jīng)逐步被非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑(普拉克索在[4-5]、羅匹尼羅、吡貝地爾等[6])所取代。普拉克索(A級(jí)證據(jù))和羅匹尼羅(A級(jí)證據(jù))都被美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)用于治療RLS，劑量范圍(圖1)顯著低于帕金森病所需要的劑量，加量應(yīng)盡可能緩慢滴定，一般每幾天或1周增加1次劑量。普拉克索滴定增加到有效劑量的速度一般要快于羅匹尼羅。另外，新近開(kāi)發(fā)的多巴胺受體激動(dòng)劑緩釋劑或者經(jīng)皮貼劑可維持24h緩慢持續(xù)釋放，有可能減少癥狀惡化并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。
2.2.1.3加巴噴丁[7-8]
A級(jí)證據(jù)。在治療RLS的各個(gè)方面顯示了很好的療效，其療效與羅匹尼羅相當(dāng)。患者服用加巴噴丁的耐受性通常較好，但在高齡患者中要注意鎮(zhèn)靜、共濟(jì)失調(diào)等副作用。
2.2.1.4鎮(zhèn)靜安定劑
氯硝西泮尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，但在部分患者中顯示有良好的療效。
2.2.1.5阿片類藥物[9]
相對(duì)于多巴胺能藥物，證據(jù)較少。但多數(shù)專家認(rèn)為阿片類藥物治療有效，且成癮的風(fēng)險(xiǎn)小。此類藥物包括羥可酮(B級(jí)證據(jù)，5-20mg/d)、氫可酮(5~20mg/d)、可待因、丙氧吩，以及曲馬多(C級(jí)證據(jù)，100~400mg/d)。長(zhǎng)期應(yīng)用需要監(jiān)測(cè)呼吸系統(tǒng)，其他可能的副作用包括鎮(zhèn)靜、尿潴留或便秘。
2.2.2藥物選擇[10-11]
如何選擇藥物取決于RLS是原發(fā)性還是繼發(fā)性以及是否因缺鐵引起。具體決策流程見(jiàn)圖1。如果缺鐵則需要補(bǔ)鐵，可無(wú)需服用多巴胺能藥物。需要多巴胺能藥物治療的患者，藥物選擇時(shí)要充分考慮RLS癥狀的出現(xiàn)頻率和時(shí)間，根據(jù)癥狀預(yù)計(jì)出現(xiàn)的時(shí)間適當(dāng)提前給藥。由于絕大多數(shù)多巴胺受體激動(dòng)劑起效緩慢，因此必須在RLS癥狀出現(xiàn)至少1h前服用。
圖1 RLs診療流程圖[13]
2.2.2.1間歇性RLS
可以在癥狀預(yù)計(jì)出現(xiàn)之前臨時(shí)服用治療藥物。可選用的藥物：多巴絲肼或者卡左雙多巴控釋片，輕中度阿片類藥物，鎮(zhèn)靜安定劑，小劑量多巴胺受體激動(dòng)劑。
2.2.2.2頻發(fā)(每天都出現(xiàn))RLS
需要每天用藥。多巴胺受體激動(dòng)劑是目前治療這種類型RLS的首選，其次為加巴噴丁、輕中度阿片類藥物、鎮(zhèn)靜安眠藥。
可選藥物：(1)普拉克索(0.125~1.500mg/d)、羅匹尼羅(0.25~6.00mg/d)。(2)加巴噴丁(300~2700mg/d)。(3)阿片類：曲馬多(100~400mg/d)，羥可酮(5~20mg/d)，氫可酮(5~20mg/d)、可待因、丙氧吩。(4)氯硝西泮(0.5~4.0mg/d)。應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意防止跌倒。
2.2.2.3頑固性RLS
可換用另一種多巴胺能受體激動(dòng)劑，阿片類或加巴噴丁，或添加另一類藥物到多巴胺受體激動(dòng)劑，也可考慮“假日療法”，以及高效阿片類藥物如美沙酮5-40mg/d。
2.3特殊RLS的治療
2.3.1缺鐵
血清鐵蛋白<45μg>
2.3.2孕婦[12]
易出現(xiàn)葉酸和鐵缺乏，需及時(shí)補(bǔ)充。因?yàn)榘Y狀可能導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)睡眠障礙，增加早產(chǎn)、難產(chǎn)等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但考慮到孕婦應(yīng)用任何藥物都需要非常審慎，因此，需要與患者及家屬充分溝通，仔細(xì)權(quán)衡后再?zèng)Q定是否應(yīng)用控制RLS的藥物。
2.3.3尿毒癥
在尿毒癥RLS患者中，腎移植可以緩解RLS癥狀，但透析卻不能，仍然需要針對(duì)RLS對(duì)癥治療。
2.3.4兒童
很少有RLS的患兒需要接受藥物治療，所以一直缺乏治療兒童RLS的臨床試驗(yàn)結(jié)果可供推薦參考。一般而言，治療應(yīng)該先從改善睡眠習(xí)慣、限制含咖啡因的飲料等開(kāi)始。如果患兒癥狀仍然無(wú)顯著改善，多巴胺能藥物(復(fù)方多巴制劑和受體激動(dòng)劑)可改善兒童的癥狀。
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