編譯：DDL & Alex 【腫瘤資訊】特約編輯
【2015WCLC-ABS-1】
S8019：西妥昔單抗聯合化療顯著提高部分肺鱗癌患者的生存率--S8019研究結果首次報道
16屆世界肺癌大會（WCLC）9月9日公布了大型臨床3期試驗S0819研究的結果。該研究表明，非小細胞肺癌（NSCLC）患者在化療基礎之上加用EGFR抑制劑西妥昔單抗能夠改善患者生存。研究發現，在NSCLC鱗癌患者中，具有EGFR基因拷貝數（FISH檢測結果）增加的人群能夠從西妥昔單抗中獲益，然而，非鱗癌的NSCLC以及EGFR陰性的患者并不能從西妥昔單抗的治療中獲益。
前期的臨床研究證明，進展期NSCLC患者能夠從西妥昔單抗的治療中輕度獲益。Herbst醫生代表SWOG公布了該研究的結果：“我們前期的工作表明，用FISH檢測EGFR基因拷貝數能夠幫助我們識別那些能夠從西妥昔單抗治療中獲益的患者。”
入組S0819的患者都是新診斷的臨床IV期NSCLC患者，可控制的腦轉移的患者也可以被納入該研究，此外，研究要求所有的患者都具有能夠活檢進行基因分子檢測（包括EGFR FISH）的病灶。隨機分組時平衡了是否適合進行貝伐單抗的治療、吸煙狀況以及遠處轉移等情況。研究的主要終點包括EGFR-FISH陽性患者的疾病無進展生存率（PFS）和總研究人群的總生存率（OS），次要終點是FISH陽性患者的總生存率以及適合進行貝伐單抗治療（BA）患者和不適合進行貝伐單抗治療（BI）患者的PFS和OS。
研究一共納入了1313名患者，這次WCLC大會上首次公開報道了這個研究。研究發現，盡管在總體人群中的生存率并無差別，但是在EGFR-FISH陽性的患者中生存率有一定的提高（不考慮病理亞型），但沒有達到顯著提高。然而，在進一步的亞組分析中，在沒有進行貝伐單抗治療的EGFR-FISH陽性患者中，生存率有顯著的提高，尤其是鱗癌的患者。
Herbst醫生解釋到，“過去20年來，我們并沒有在肺鱗癌的治療當中并沒有找到恰當的靶向治療。而S0819研究則提示我們，EGFR-FISH陽性對于肺鱗癌可能是一個有意義的分子靶向，未來可以在此進行更多研究以確認。S0819研究還提示如何從肺鱗癌的患者當中與EGFR抑制劑和化療聯用的受益人群。”
除了S0819使用EGFR-FISH，這次WCLC會議報道的分子靶向相關的SQUIRE研究也進行EGFR-FISH檢測，值得注意的是，這些研究的結果很相似，這就提示我們，可以從肺癌患者中挑選出能夠從EGFR抑制劑聯合化療治療獲益的肺癌患者。現在需要進一步印證這個結果。
此外，這也突顯了NCI-國家臨床研究網絡（NCNT）組織肺癌分子生物靶向治療研究的效力，因為S0819正是這類研究中的第一個。NCNT可以幫助從全國范圍內的研究中心納入患者，這其中就包括了大部分的社區醫療中心。逐漸地，我們將“把臨床研究帶到患者身邊”，而不是像過去那樣，讓患者穿行幾百公里找到一個合適他們入組的臨床實驗。
來源：https://www.iaslc.org/news/egfr-inhibitor-cetuximab-study-supports-biomarker-driven-strategy-squamous-cell-subset-who
【2015WCLC-ABS-2】
E1505：輔助化療聯合或不聯合貝伐單抗治療可切除非小細胞肺癌
【背景】
輔助化療為早期可切除非小細胞肺癌患者贏得一定的生存獲益，而貝伐單抗聯合含鉑化療方案治療晚期非小細胞肺癌，可改善其臨床結局。故設計一項3期臨床研究，評估在早期非小細胞肺癌術后輔助化療聯合貝伐單抗的療效。首要研究終點是OS，次要研究終點是DFS、治療毒性反應評估。
【方法】
納入IB-IIIA期（AJCC第6版）可切除非小細胞肺癌患者，6-12周內手術，按照化療方案、分期、組織學、性別分層分析。所有患者接受4周期含鉑雙藥輔助化療：長春瑞濱/多西他賽/吉西他濱/培美曲塞+順鉑75 mg/m2，q3w，隨機1:1分組，其中A組為化療組，B組為化療聯合貝伐單抗組（貝伐單抗15 mg/kg q3w維持至1年），未行術后放療。該研究統計效力預設為在單邊0.025水平有85%的把握度將OS的HR減少21%。
【結果】
從2007年7月至2013年9月，納入1501例患者，49.8%為男性，中位年齡61歲，87.9%為白人，26.2%為IB期，43.8%為II期，30.0%為IIIA期，28.2%為鱗狀細胞癌，化療方案分配如下：長春瑞濱組25.0%/多西他賽組22.9%/吉西他濱組18.9%/培美曲塞組33.2%，計劃中期分析顯示，共412/676個OS事件（占60.9%），但未達到預先計劃的無效邊界，數據安全監測委員會建議基于時序檢驗的把握度，公布實驗結果。中期分析顯示，中位隨訪41月，貝伐單抗組對比化療組的OS風險比為0.99 (95% CI: 0.81-1.21,p=0.93)，DFS風險比為0.98 (95% CI: 0.84-1.14,p=0.75)。按計劃完成治療的比例為A組80%、B組36%，3-5級不良反應具有顯著差異（A組 vs B組）：最高級別不良事件發生率67% vs 84%，高血壓8% vs 30%，中性粒細胞減少33% vs 38%，5級不良事件發生率沒有顯著差異，分別為16 (2%) vs 19 (3%)。
【結論】
輔助化療聯合貝伐單抗未能改善可切除非小細胞肺癌患者的生存。
【點評】
（上文來自吳一龍教授微博）
【2015WCLC-ABS-3】
多區域全外顯子和轉錄組測序分析EGFR+非小細胞肺癌基因譜并揭示TKI耐藥新機制
【背景】
EGFR突變非小細胞肺癌是典型的驅動基因型實體瘤，對TKI治療的反應率較高，中位PFS為10個月，通常因為出現T790M導致耐藥。EGFR突變腫瘤的基因組結果及頻譜可能為治療失敗的機制提供新的見解。
方法
25位TKI耐藥患者行活檢取得30個組織標本，8位未經TKI治療(TKI-N)的非吸煙、EGFR M+ (L858R, n=5; 外顯子19 del, n=2; 外顯子20 ins, n=1)的東亞非小細胞肺癌患者行多點活檢（組織標本46個），腫瘤-正常組織配對，行外顯子/轉錄組測序及SNP陣列，針對性的對基因組突變行2000x深度的重復測序，利用既定的程序化技術鑒定、注釋突變。
【結果】
源于經手術治療的8位非小細胞肺癌患者(IA期, n=5; IB期, n=3)的46個腫瘤組織，行外顯子測序，每個腫瘤組織含有中位52.5個突變（15-112）。在所有病例中，經2000x的測序深度鑒定，原發EGFR突變（包括外顯子20ins）作為主要的事件，而無T790M。每個腫瘤組織的突變中含有10-33%的少見突變（Private mutations），一些病例還含有潛在的亞克隆多樣性的驅動突變如p53, AKT1, ATXN1。30例TKI耐藥患者(T790M+, n=16; T790M-, n=14)，外顯子測序顯示其高突變(中位 80 vs 49 in TKI-N)，SNP陣列和表達譜證實ERBB2和MET是常見共存的耐藥機制。進一步推測這些突變的相關性及它們的等級排序：主干T、分支B、獨有P(trunk, T; branch, B;private, P)。未經TKI治療的11個腫瘤組織行外顯子測序，112個突變中有39個是主干突變（T）：MAP3K19及PTEN剪接位點突變與EGFR L858R突變共存。對比TKI-N與TKI-R腫瘤的轉錄組框，發現8例TKI-N腫瘤組織均叢集TKI-R信號，推測主干共突變可能促進原發TKI耐藥。最后嘗試利用與TKI-R突變類似的標識基因（等位基因> 0.25）在46個TKI-N組織中發掘與TKI耐藥有關的新基因，篩選出近150個常見基因或公認的驅動基因，其中85%為主干突變或其分支突變，包括TP53 (T,P), PTEN (B), LRP1B (B), GPRIN3(B), MAP3K19 (T), ARID3A (P) and MED12 (P)。
【結論】
8位不吸煙EGFR M+非小細胞肺癌患者的多區域測序顯示其低突變頻率，但卻伴隨著重要的主干或其分支突變。不同的激活EGFR突變是普遍存在的主要事件，46塊組織中未發現T790M。突變等級為TKI治療失敗模式提供基礎：共存的主要事件（如MAP3K19, PTEN）潛在的促進原發耐藥，少見亞克隆驅動的低發生率與在二次耐藥中相對高發生率的T790M相一致。
【2015WCLC-ABS-4】
PLEN04.07在低劑量CT篩查（LDCT）人群中，戒煙可減少死亡率
【背景】
國家肺癌篩查實驗顯示低劑量CT篩查對比胸片可降低7%死亡率，其他對比不干預嗜吸人群LDCT篩查隨機研究也正在進行中，這些研究無一調查吸煙習慣對篩查結果的影響。本研究旨在評估戒煙對志愿者總死亡率的影響。
【方法】
2000至2010年，招募3381例、平均50歲以上的重度嗜煙者參與LDCT篩查計劃，69%為男性，中位年齡58歲，中位吸煙40包/每年。基于隨訪信息分為兩組：篩查時吸煙者、曾吸煙者。曾吸煙者包括基線評估前吸煙（早戒煙）、篩查中戒煙（晚戒煙）。從性別、年齡、BMI、肺功能(FEV1 %)及每年吸煙包數分析吸煙對死亡率的影響。
【結果】
中位隨訪9.7年，共隨訪32,857人/年，1797例篩查時吸煙者中有151例死亡，1584例曾吸煙者中有109例死亡，對比篩查時吸煙者，曾吸煙者的死亡風險為0.77 (95% CI, 0.60 to0.99, p = 0.0416)，減少了23%的死亡率。排除自隨訪終點起戒煙時間少于2年的239例，RR為0.64 (95% CI, 0.48 to 0.84, p = 0.0016)，減少了36%的死亡率，在476例晚戒煙人群中也可見相似的結果，RR 為0.60 (95% CI, 0.40 to0.91, p = 0.0158)。
【結論】
在LDCT篩查實驗中，戒煙明顯降低重度吸煙者的死亡風險，戒煙的益處為NLST實驗中早期發現的3-5倍。
