一、概述
非酒精性脂肪肝（nonalcohol fatty liver disease, NAFLD）是最常見(jiàn)的肝臟疾病，其流行率約為 25%-40%，與肥胖和糖尿病呈同步增長(zhǎng)。如何識(shí)別共病和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的患者非常重要，但對(duì)于如此龐大的 NAFLD 患者群體進(jìn)行肝活檢并不現(xiàn)實(shí)。
關(guān)于非酒精性肝病的 描述最早見(jiàn)于 1980 年，根據(jù)組織學(xué)將其分為兩類：1. 非酒精性肝病，包括獨(dú)立的脂肪變性伴隨或者不伴隨輕度的非特異性炎癥。2. 非酒精性脂肪性肝炎，與前者最大的差別在于出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷甚至纖維化，被認(rèn)為是 NAFLD 一種進(jìn)展性的亞型。
近期 JAMA 發(fā)表的一篇系統(tǒng)綜述，綜合了目前已有的所有證據(jù)，對(duì) NAFLD 進(jìn)行了詳細(xì)總結(jié)。
二、病理生理學(xué)
非酒精性脂肪肝炎是由包括代謝、基因、環(huán)境和腸道微生態(tài)等多種機(jī)制調(diào)控的復(fù)雜疾病，脂肪變性為必須條件，但為何有些患者出現(xiàn)非酒精性脂肪性肝炎，而另外一些患者卻僅僅表現(xiàn)為脂肪變性，這些特殊機(jī)制尚未闡明。
內(nèi)臟脂肪組織產(chǎn)生 改變脂肪和糖代謝的多種信號(hào)，導(dǎo)致肝臟脂肪沉積，產(chǎn)生促炎癥環(huán)境，從而引起肝臟和其他組織細(xì)胞的損傷。一系列的損傷過(guò)程如氧化應(yīng)激、未折疊蛋白反應(yīng)失調(diào)、脂毒性和凋亡途徑導(dǎo)致肝臟進(jìn)行性纖維化，有些患者甚至出現(xiàn)肝硬化和肝細(xì)胞肝癌。
三、重癥患者的評(píng)估、診斷和識(shí)別
NAFLD 患者中，絕大多數(shù)無(wú)癥狀或僅有非特異性癥狀如乏力，有些會(huì)出現(xiàn)右上腹疼痛。因此 NAFLD 的診斷常常在其他不相關(guān)癥狀而進(jìn)行的影像學(xué)檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。查體通常也無(wú)特殊發(fā)現(xiàn)，但是向心性肥胖和肝大多見(jiàn)。
一旦發(fā)展為肝硬化，肝掌、蜘蛛痣、男性乳房增大或者水母頭狀態(tài)等體征可能出現(xiàn)；失代償?shù)幕颊邉t更加嚴(yán)重，還會(huì)出現(xiàn)其他體征如腹水、黃疸、指甲改變（特里或林賽甲）、脾大或者撲翼樣震顫。由于缺少可靠的診斷試驗(yàn)和篩查方法，缺少對(duì)病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，導(dǎo)致很多病例在進(jìn)展為肝硬化時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。因此臨床醫(yī)生需要警惕。
NAFLD 患者中，合并非酒精性肝炎的患者相比單純性脂肪肝的患者進(jìn)展為肝硬化的可能性更大。出現(xiàn)代謝綜合征表現(xiàn)的患者（主要為向心性肥胖、高血壓、胰島素抵抗、高甘油三酯和低高密度脂蛋白）與非酒精性脂肪肝炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。
兩個(gè)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在大于 50 歲合并糖尿病或肥胖的患者中，66% 肝活檢提示非酒精性脂肪肝炎伴嚴(yán)重的纖維化。雖然代謝因素與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，但在非酒精性脂肪肝炎患者中疾病進(jìn)展率仍差異較大，有些幾十年進(jìn)展較慢，有些則在 5 年甚至更短的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重纖維化或肝硬化。
四、ALT 作為非酒精性脂肪肝炎的標(biāo)志物
雖然持續(xù) ALT 升高可能與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但是病情較重的患者常常肝酶正常。ALT 異常在診斷非酒精性脂肪肝炎中的敏感性和特異性分別為 45% 和 85%。
非酒精性脂肪肝炎的患者 ALT 升高可能與胰島素抵抗和肝內(nèi)脂肪成分增多有關(guān)，然而 ALT 正常的患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)與 ALT 異常患者類似。糖尿病且 ALT 正常的患者中，NAFLD 和非酒精性脂肪肝病的發(fā)病率也很高（76% 和 56%）。
基于目前廣泛接受的界限值，30%-60% 的患者有經(jīng)活檢證實(shí)的非酒精性脂肪肝炎患者 ALT 正常。通常，ALT＞1.5 倍正常上限值作為臨床試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)，因此 ALT＞60IU/L 可以幫之識(shí)別非酒精性脂肪肝炎的高風(fēng)險(xiǎn)人群。然而，目前的肝功能正常值似乎太高了，在不同人群中降低肝功能正常值的上限值已經(jīng)被提出，但是尚未實(shí)施。
1. 肝臟脂肪變性的無(wú)創(chuàng)性評(píng)估
超聲是比較經(jīng)濟(jì)的診斷方法，當(dāng)脂肪變性超過(guò) 30% 時(shí)，超聲診斷的敏感性為 93%，如果脂肪變小于 30% 時(shí)，敏感性差。新的超聲診斷技術(shù)可以量化肝內(nèi)脂肪，也許可以克服這一困難。對(duì)于輕度脂肪肝患者，CT 并不能實(shí)質(zhì)性地提高診斷的敏感性，反而增加了醫(yī)療成本，且患者要接受射線輻射。MRI 可以檢測(cè)出＞5.56% 的脂肪變，準(zhǔn)確性達(dá) 100%，但是價(jià)格較貴，可行性差。
采用可靠的參數(shù)計(jì)算脂肪肝指數(shù)（如 BMI、腰圍、甘油三酯水平）作為預(yù)測(cè)分析或許可行。美國(guó)利用國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)服務(wù)部門數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)的 US 脂肪肝指數(shù)，將超聲作為診斷標(biāo)準(zhǔn)（＞30%）進(jìn)行了比較，總的敏感度和特異度為 62% 和 88%，陽(yáng)性似然比為 5.2，陰性似然比為 0.43。用于排除診斷，將＜10 作為陰性則敏感性為 86%，特異性為 48%，陽(yáng)性似然比為 1.7，陰性似然比為 0.28。
2. 非酒精性脂肪性肝炎的無(wú)創(chuàng)性評(píng)估
目前的技術(shù)可以充分測(cè)量肝臟脂肪變，然而更多臨床相關(guān)和具有挑戰(zhàn)性的是識(shí)別非酒精性脂肪肝炎的患者。影像學(xué)檢查最大的不足在于不能區(qū)分單純的肝臟脂肪變性和非酒精性脂肪肝炎。MRI 技術(shù)的進(jìn)展可能解決這一問(wèn)題。
雖然在某些臨床情況下，ALT 和 AST 的 升高有一定特異性，但是敏感性決定了肝酶指標(biāo)不能夠識(shí)別非酒精性脂肪肝炎的患者。在代謝綜合征的患者中，如果超聲檢查提示肝臟脂肪變（不論肝酶的情況），則發(fā)生非酒精性脂肪肝炎的風(fēng)險(xiǎn)增加。
幾項(xiàng)研究試圖用幾個(gè)單獨(dú)或聯(lián)用的臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)對(duì)非酒精性脂肪肝炎進(jìn)行無(wú)創(chuàng)性診斷。然而，目前的研究數(shù)據(jù)都僅限于有限的缺乏同質(zhì)性的研究中。
在臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)中，研究最多的是細(xì)胞因子 18，其是 caspase-3 介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡的降解產(chǎn)物。細(xì)胞因子 18 和其他標(biāo)志物聯(lián)用可進(jìn)一步提高診斷價(jià)值，但是需要在更大的隊(duì)列中證實(shí)。一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子 18 的診斷敏感性和特異性分為 58% 和 68%。
目前最有希望的標(biāo)志物僅局限用于臨床研究，缺少取代肝活檢所應(yīng)該具有的準(zhǔn)確性。新的標(biāo)志物應(yīng)該具備以下幾點(diǎn)：1. 可 在不同人群中獲得證實(shí)；2. 可用于長(zhǎng)期評(píng)估；3. 準(zhǔn)確測(cè)量治療的效果。由于目前的標(biāo)志物實(shí)用性有限，肝活檢仍是最可靠的識(shí)別非酒精性脂肪肝炎的方法。
3. 肝纖維化的無(wú)創(chuàng)性評(píng)估
識(shí)別和量化肝纖維化的程度非常重要，因?yàn)槠渑c患者的臨床預(yù)后直接相關(guān)。目前已利用臨床參數(shù)和測(cè)量纖維化過(guò)程的副產(chǎn)物發(fā)展出一些預(yù)測(cè)模型。其中，NAFLD 纖維化評(píng)分（NFS）有相對(duì)較高的準(zhǔn)確性，可以預(yù)測(cè)肝病相關(guān)的結(jié)局。
影像學(xué)技術(shù)也在量化纖維化程度上取得了很大的進(jìn)步，目前研究最充分的是彈性纖維化超聲和磁共振彈性成像（MRE）。彈性纖維化超聲在肥胖和重度脂肪肝患者中的實(shí)用價(jià)值需要更多證據(jù)，MRE 比前者更可靠，但是價(jià)格更貴，尚未廣泛開(kāi)展。MRE 診斷較重肝纖維化的敏感度和特異度為 0.86 和 0.91。
目前的影像學(xué)技術(shù)對(duì)鑒別重度纖維化和早期、輕度纖維化相對(duì)可靠。但是如果在影像學(xué)不能區(qū)分的情況下，仍需要行肝活檢。
4. 哪些患者需要進(jìn)行肝活檢？
肝活檢為有創(chuàng)操作，可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。雖然有陰性結(jié)果的可能性，但是肝活檢仍是對(duì)非酒精性脂肪肝炎進(jìn)行診斷和分級(jí)的最佳手段。首次肝活檢提示非酒精性脂肪性肝炎是進(jìn)展為肝纖維化的重要預(yù)測(cè)因素。同樣，進(jìn)展為肝纖維化是肝臟相關(guān)不良結(jié)局的主要決定因素。因此，診斷非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化對(duì)于治療和預(yù)后都有重要意義。
無(wú)論患者的肝酶是否升高，任何患者懷疑有脂肪變和代謝綜合征，或者有代謝方面的危險(xiǎn)因素，特別是糖尿病，非酒精性脂肪肝炎和肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)較高的患者均應(yīng)考慮進(jìn)行肝活檢。
另外，患者持續(xù)肝酶升高大于 6 個(gè)月應(yīng)該行肝活檢進(jìn)一步評(píng)估，特別是其他伴隨疾病（如自身免疫病，血色素沉著病）不能除外的患者。目前對(duì)「持續(xù)肝酶升高」沒(méi)有統(tǒng)一接受的定義，但是＞1.5 倍正常上限值經(jīng)常使用。
非創(chuàng)傷性的預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)可用于篩選出非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)更高的患者。另外，任何實(shí)驗(yàn)室證據(jù)（如 AST/ALT＞1、高膽紅素血癥、凝血功能異常、血小板減少）或者查體提示進(jìn)展性肝病，應(yīng)該進(jìn)行肝活檢排除肝硬化。
如果非侵襲性影像學(xué)，如瞬時(shí)彈性超聲或者 MRE 不能明確診斷的，則應(yīng)進(jìn)行活檢明確纖維化程度和治療中可能的獲益。如果影像學(xué)檢查可以明確診斷者，則無(wú)需肝活檢。如果明確肝纖維化，則需要進(jìn)行肝衰竭的相關(guān)指標(biāo)檢查，并篩查肝細(xì)胞肝癌和食管胃底靜脈曲張。
五、NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化的治療
1. 改善生活方式
飲食和運(yùn)動(dòng)是絕大多數(shù) NAFLD 患者最重要的治療方法。體重減輕的多少與肝組織學(xué)改善程度直接相關(guān)。
一項(xiàng)飲食干預(yù)的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，肝活檢證實(shí)的非酒精性脂肪肝炎患者體重減輕 10%，肝組織學(xué)改善。一項(xiàng) 154 例患者的隨機(jī)研究中發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)推薦患者進(jìn)行飲食專家指導(dǎo)的生活方式干預(yù)（包括飲食控制和參加每周 3 次中等強(qiáng)度的鍛煉）或者推薦其進(jìn)行減肥，持續(xù) 12 個(gè)月，NAFLD 的緩解率（采用 MRI 進(jìn)行評(píng)估）為 64%，而為對(duì)照組為 20%。
適合 NAFLD 患者的最理想的飲食方案尚未確定，但是數(shù)據(jù)提示飲食組成很重要。2 周的限制碳水化合物的飲食（＜20 g/d）與減少卡路里的飲食（1200-1500Kcal/d）相比，兩組體重下降值接近，但是限制碳水化合物組肝臟脂肪下降比例更多。
鍛煉可以增強(qiáng)心血管健康，減少肥胖、肝性胰島素抵抗，且這些作用不依賴于體重減輕。目前的結(jié)論明確提出鍛煉能夠給 NAFLD 患者帶來(lái)獲益。但是鍛煉的強(qiáng)度和持續(xù)的時(shí)間尚無(wú)明確定義。
不能減重的患者可以考慮減肥手術(shù)，許多回顧性研究和一項(xiàng)大型的前瞻性研究通過(guò) 5 年隨訪發(fā)現(xiàn)，減肥手術(shù)可以改善甚至逆轉(zhuǎn) NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎和纖維化。
2. 非酒精性脂肪肝炎的藥物治療
雖然目前尚無(wú)美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的治療非酒精性脂肪肝炎的藥物，但隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)部分藥物進(jìn)行了評(píng)估。
在非糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝炎（PIVENS）的治療研究中，吡格列酮（30 mg）或維生素 E（800IU）治療 96 周，分別與安慰劑組進(jìn)行比較，均證實(shí)了肝組織學(xué)的改善（主要比較了吡格列酮與安慰劑，維生素 E 和安慰劑，而無(wú)吡格列酮和維生素 E 之間的比較）。
一項(xiàng) Meta 分析表明，吡格列酮可以改善纖維化。但包括 PIVENS 試驗(yàn)在內(nèi)的研究均未證實(shí)這一點(diǎn)。吡格列酮的作用在合并肝硬化和糖尿病的患者中也有證實(shí)，但目前沒(méi)有足夠的證據(jù)推薦維生素 E 治療非酒精性脂肪性肝炎合并糖尿病或肝硬化患者。
吡格列酮最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是體重增加，60%-70% 的患者體重增加 3-5 公斤，同時(shí)與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松有關(guān)，并可能增加患者膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。維生素 E 被認(rèn)為是相對(duì)無(wú)害的，但也有安全問(wèn)題提出，認(rèn)為其可能與前列腺癌和出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；然而，其也可能減少血栓性卒中。
兩個(gè)小規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)（N = 85）證實(shí)，己酮可可堿可以改善肝組織，包括減少肝纖維化；然而，這些研究結(jié)果需要在更大的樣本量中證實(shí)。
一項(xiàng) 2b 期隨機(jī)臨床試驗(yàn)（N = 283）發(fā)現(xiàn)，奧貝膽酸可以改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝臟組織學(xué)，但是其療效與維生素 E 相比接近。更重要的是人們擔(dān)心奧貝膽酸的安全性問(wèn)題，包括瘙癢和血脂譜的改變。因此還需要進(jìn)一步研究，以確定血脂變化是否對(duì)臨床存在影響。
雖然目前有前途的非酒精性脂肪性肝炎治療藥物都未獲得美國(guó) FDA 的 批準(zhǔn)，沒(méi)有藥物證實(shí)對(duì)超過(guò) 50% 以上的患者有效，但未來(lái)仍非常需要該類藥物的出現(xiàn)。
六、非酒精性脂肪肝炎性肝硬化的治療
大于 20% 的非酒精性脂肪肝炎的患者在其一生中可進(jìn)展為肝硬化，出現(xiàn)肝硬化后在 10 年內(nèi)出現(xiàn)失代償?shù)谋壤咏?45%，最常見(jiàn)出現(xiàn)癥狀為腹水。出現(xiàn)肝硬化的患者需要進(jìn)行肝癌的影像學(xué)篩查（如超聲、CT 或者 MRI）。首次診斷肝硬化的患者需進(jìn)行食管胃底靜脈曲張篩查和干預(yù)。目前仍處在代償期的患者每 2 年復(fù)查一次，失代償期患者建議進(jìn)行肝移植評(píng)估。
七、預(yù)后
NAFLD 及非酒精性脂肪性肝炎的患者生存時(shí)間縮短，主要死于心血管疾病和惡性腫瘤，其中心血管相關(guān)的死亡占主導(dǎo)地位。多種機(jī)制為出現(xiàn)此預(yù)后提供了合理的生物學(xué)解釋。NAFLD 的預(yù)后與肝組織學(xué)特征，是否為獨(dú)立的肝臟脂肪變，是否為非酒精性脂肪肝炎，是否合并肝纖維化或肝硬化直接有關(guān)。
一項(xiàng)合并分析發(fā)現(xiàn)，在 15 年的隨訪期間內(nèi)，孤立的肝臟脂肪變患者約 1％ 死于肝臟相關(guān)的原因，而非酒精性脂肪性肝炎發(fā)展為肝硬化者占 11%，死于肝病者占 7％。一旦診斷為肝硬化，包括血清白蛋白水平、終末期肝病評(píng)分和肝靜脈壓力梯度在內(nèi)的幾個(gè)參數(shù)，可以預(yù)測(cè)肝功能失代償或發(fā)生肝細(xì)胞肝癌的可能性。
臨床上，確定進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)最大的患者，識(shí)別可能在更積極的治療方法中獲益的患者，最終都應(yīng)該轉(zhuǎn)化為改善患者的預(yù)后。
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