肺癌罕見突變知多少！
肺癌是全球癌癥相關死亡的主要病因之一, 我國每年肺癌新增約78. 7 萬, 死亡約63. 1 萬[1]，嚴重危害人民健康。事實上，肺癌是一大類疾病，它可以分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC又分成腺癌、鱗癌、大細胞癌等。
隨著基因檢測的開展，對NSCLC的分子分型越來越明確，NSCLC的治療早已已邁入精準治療的時代。除了常見的EGFR陽性突變和ALK陽性突變，還有不少罕見突變，雖然同為NSCLC，因其突變的驅動基因不同，治療方案也不盡相同。特別是罕見基因突變患者，由于診斷較難、治療藥物有限，患者就醫難度更高、耗時更長，生存期也可能會受到影響。究竟哪些基因突變算NSCLC罕見突變？這些罕見突變如何治療？
什么樣的突變才算罕見突變呢？一般認為在某類癌癥中，檢出突變頻率不到5%就算罕見。在NSCLC中，ROS1重排、RET重排、NTRK融合、MET14號外顯子跳躍突變（MET ex14+）、BRAF V600E突變等等都算罕見突變[2]。
在這些突變中，RET基因融合在中國NSCLC人群中的發生率約1.6%，在NSCLC 患者中 MET exon14 跳躍突變約占3%-4%[1,3]，看似比例不高，但是肺癌人群整體基數大，罕見突變的患者群體也有相當規模，這也導致了肺癌靶向治療熱度的升高。
針對罕見靶點突變的NSCLC，是否有藥可用？據了解，僅2021年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了4款NSCLC罕見靶點藥物，國內也獲批了2款NSCLC罕見靶點藥物，罕見突變NSCLC的治療逐漸變得“不罕見”了。
RET基因融合多見于肺腺癌中，過去卡博替尼、凡德他尼、侖伐替尼等多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療RET融合型NSCLC有一定療效，但效果一般，緩解時間并不長。2020年，FDA獲批的兩種專門應對RET融合型NSCLC的TKI藥物——Selpercatinib和普拉替尼。兩款藥物療效相近，也并列為RET融合型NSCLC治療的優選方案。在中國，普拉替尼已經獲批適應證，用于治療既往接受過含鉑化療的RET基因融合陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。
雖然為罕見突變，但MET基因在肺癌靶向治療中的地位至關重要，它有四種基因異常，包括點突變、擴增、融合和蛋白過表達，有些MET基因變異都可能影響治療，像MET擴增可能是EGFR靶向藥的旁路耐藥機制。針對MET14號外顯子跳躍突變，國外有MET抑制劑和同時靶向EGFR和MET的雙特異性抗體，國內也已經有藥物獲批上市了。相關研究證實，國內獲批的MET抑制劑在MET14號外顯子跳躍突變的肺肉瘤樣癌和其他NSCLC亞型患者中，都具有良好的抗腫瘤活性和可接受的安全性[4]。
ROS1融合陽性突變在NSCLC中的檢出頻率大約是1%-2%[2]，多見于年輕女性及不吸煙或少吸煙的肺腺癌人群，且ROS1很少與NSCLC中的EGFR、KRAS、ALK或其他驅動基因重疊[3]，目前患者可用藥物相對較少。
BRAF V600E突變在黑色素瘤較為常見，但是在NSCLC中就屬于罕見突變了，約占肺腺癌的3%-8%[3]。與其他肺癌的罕見突變相比，BRAF V600E的靶向治療歷史相對長一些，其策略也從黑色素瘤中套用到肺癌中。2016年FDA批準達拉非尼+曲美替尼聯合治療BRAF V600E陽性的NSCLC，但遺憾的是，目前在國內暫未獲批適應證。
NTRK融合突變是多個實體瘤包括肺癌、結直腸癌、乳腺癌、膽管癌及兒童實體瘤的驅動突變，靶向NTRK融合的藥物療效數據較少，且多為籃子試驗，各項數據還未成熟。
HER2主要在乳腺癌組織呈高表達 , 近年來研究發現約 1%-2%的NSCLC患者存在HER2激活突變 , 其主要致病機制為HER2蛋白過表達、HER2基因擴增和HER2基因突變。盡管HER2被認為是治療NSCLC的潛在靶標, 但目前尚無批準用于治療HER2突變陽性NSCLC的藥物。
雖然迫切的治療需求讓罕見突變的靶向治療變得炙手可熱，但是，在新藥新療法不斷進步的同時，醫生和患者在檢測方面的意識并未同步進步。在一些醫療機構里，由于相關疾病認知和檢測技術有限，有些罕見突變可能無法被識別。
目前，我國已經頒布了相關的基因檢測指南共識[5]，指導醫生對患者進行檢測和用藥?；驒z測技術的全面應用，是NSCLC罕見突變精準治療的基礎。建議所有病理診斷為肺腺癌、含有腺癌成分的肺癌以及不能分型的晚期新發或術后復發的NSCLC患者常規進行基因檢測。
此外，對于那些經小標本活檢診斷為含有腺癌成分或具有腺癌分化的混合型鱗癌，或者年輕或不吸煙/少吸煙肺鱗癌患者，也建議進行基因檢測，尋找可以靶向的突變，不然錯過了靶向治療的機會，就非常可惜了。
罕見突變靶點在NSCLC中的探索不斷取得突破，越來越多的靶向藥顯著延長了晚期NSCLC患者的生存期和生活質量。但是，在肺癌的精準治療領域仍然存在許多未知和挑戰，期待未來有更多的新藥問世，期待基因檢測變得普及和規范，為罕見突變肺癌患者帶來更多獲益。
[1]李國雨,何明.非小細胞肺癌罕見靶點靶向治療最新研究進展[J].協和醫學雜志,2021,12(2):268-274.
[2]Guo YJ, Cao R, Zhang XY, et al. Recent Progress in RareOncogenic Drivers and Targeted Therapy For Non-Small Cell Lung Cancer[J]. OncoTargets Ther, 2019, 12:10343-10360.
[3]羅佳偉,吳鳳英,周彩存.罕見驅動基因陽性非小細胞肺癌的治療進展盤點[J].腫瘤綜合治療電子雜志,2019,5(2):29-33.
[4]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinesepatients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lungcancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm,open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.
[5]中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專家委員會，二代測序技術在NSCLC中的臨床應用中國專家共識（2020版）。中國肺癌雜志2020,23(9).
來源：醫學界腫瘤頻道
