阿爾茨海病是最常見(jiàn)的癡呆類型，目前除了淀粉樣蛋白成像技術(shù)可針對(duì)其主要病理生理學(xué)過(guò)程進(jìn)行定量評(píng)估之外，還存在其他多種非淀粉樣蛋白成像的方法。近期 Medscape 網(wǎng)站刊登一篇綜述總結(jié)了 AD 患者中非淀粉樣蛋白 PET 成像方法，包括針對(duì) Tau 蛋白、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞障礙等等，并指出了未來(lái)研究的方向，一起來(lái)學(xué)習(xí)下吧。
簡(jiǎn)介
阿爾茨海默病是導(dǎo)致癡呆的最主要病因，其主要特征為隱襲起病，出現(xiàn)記憶、注意力以及語(yǔ)言功能方面進(jìn)行性損害；其主要的神經(jīng)病理標(biāo)志物包括β淀粉樣蛋白（Aβ）在細(xì)胞外沉積，以及過(guò)磷酸化 Tau 蛋白在細(xì)胞內(nèi)的聚集。AD 首個(gè)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)是 1998 年由 NINCDS-ADRDA 聯(lián)合工作小組提出的。這些診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為 AD 的臨床和神經(jīng)病理學(xué)特征存在一一對(duì)應(yīng)的相關(guān)性。
盡管這些標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用性強(qiáng)，并且廣泛被采用；隨著 AD 臨床和神經(jīng)病理學(xué)特征方面的重大進(jìn)展，我們可通過(guò)生物標(biāo)志物在體檢測(cè) AD 病理生理學(xué)情況，目前已達(dá)成共識(shí)認(rèn)為上述標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該進(jìn)行修訂。這些修訂主要是由國(guó)際工作組（IWG）發(fā)起，并會(huì)通過(guò)其他一些國(guó)家阿爾茨海默及老齡化工作組進(jìn)一步推進(jìn)，最終生成了一些新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括無(wú)癥狀性階段、臨床前階段，由 AD 導(dǎo)致的輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）以及 AD 癡呆階段。
目前越來(lái)越多地采用神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)在活體大腦內(nèi)進(jìn)行功能和分子定量影像學(xué)評(píng)估，尤其是 PET 成像（見(jiàn)圖 1）。PET 是無(wú)創(chuàng)性檢查，可以通過(guò)短效的放射性化學(xué)物質(zhì)與感興趣的病理生理過(guò)程之間相互作用定量觀察腦內(nèi)生物學(xué)過(guò)程，其敏感性在納摩爾至匹克摩爾之間。
而目前大部分在 AD 患者中進(jìn)行的 PET 研究主要集中對(duì)淀粉樣纖維沉積特征的研究，越來(lái)越多的「非淀粉樣蛋白性」放射學(xué)化學(xué)物能夠?qū)ι窠?jīng)退行性變（葡萄糖代謝和磷酸化 Tau 蛋白）、神經(jīng)炎癥（星型膠質(zhì)細(xì)胞聚集，小膠質(zhì)細(xì)胞聚集以及磷脂酶）以及神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)障礙（膽堿能、多巴胺能、5-羥色胺能以及其他，見(jiàn)圖 2）等進(jìn)行在體觀察和定量研究。
神經(jīng)退行性變的 PET 生物標(biāo)志物
1. Tau 蛋白病理成像
目前已知過(guò)度磷酸化 Tau 蛋白的錯(cuò)誤折疊和聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）在 AD 病理發(fā)生機(jī)制中占有重要的作用。越來(lái)越多的證據(jù)表明 Tau 蛋白病變可通過(guò)朊病毒樣方式自體增殖，并在不同的腦區(qū)間進(jìn)行傳播，破壞神經(jīng)元功能，最終導(dǎo)致神經(jīng)元丟失以及認(rèn)知功能障礙。
已有研究顯示腦脊液 Tau 蛋白水平增加與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)--AD 患者腦脊液中出現(xiàn) Tau 蛋白可反映神經(jīng)退行性變的過(guò)程--但是用腦脊液 Tau 蛋白作為 AD 的生物標(biāo)志物仍然存在爭(zhēng)議。目前急需對(duì) Tau 蛋白病變的無(wú)創(chuàng)性的定量檢測(cè)方法。
在此背景下，一些 PET 研究小組近期開(kāi)發(fā)了一些新型化合物種類，其動(dòng)力學(xué)特征較為合適，對(duì) Tau 纖維具有高親和性或選擇性親和性，在篩選了 900 多個(gè)化合物之后，研究人員明確了一些苯并咪唑嘧啶衍生物可作為可能的 Tau 蛋白配體，包括 [18F]T-807 和 [18F]T-808。
采用 AD 患者腦切片的放射自顯影的方法顯示 [18F]T-807 與 NFT 有很強(qiáng)的結(jié)合力，對(duì)于 Tau 蛋白的選擇性結(jié)合力是 Aβ的 29 倍。此外，對(duì)鄰近組織切片采用 NFT 和 Aβ的雙重免疫組織化學(xué)染色以及 [18F]T-807 放射自顯影方法顯示 [18F]T-807 與免疫活性的 NFT 結(jié)合，但并沒(méi)有與 Aβ1-42 的斑塊結(jié)合。
苯基喹啉衍生物對(duì) Tau 蛋白聚集具有很高的親和力和選擇性，Tohoku 研究小組采用 [18F]THK-523 這一首個(gè) Tau 蛋白 PET 放射示蹤劑進(jìn)行了前驅(qū)性的研究。分析顯示 [18F]THK-523 存在對(duì) tau 纖維纏結(jié)的結(jié)合親和力，其在海馬的 Sommer 區(qū)，內(nèi)嗅皮層β層聚集。這些研究結(jié)果與免疫組化學(xué)證實(shí)的成對(duì)的螺旋絲樣結(jié)構(gòu) Tau 蛋白沉積的密度相一致。
隨后的放射自顯影以及組織熒光學(xué)的研究顯示 [18F]THK-523 結(jié)合 NFT 的部位與 Tau 免疫活性定位一致，沒(méi)有檢測(cè)到可與 Aβ斑塊結(jié)合。而相反，在淀粉樣蛋白前體物以及早老素 1 突變（APP/PS1）的動(dòng)物模型中則沒(méi)有觀測(cè)到共定位的情況。近期免疫組織化學(xué)和免疫熒光研究顯示，THK-523 在非 AD 的 Tau 蛋白病變中并不結(jié)合 Tau 蛋白包涵體。
在進(jìn)行了改善特異性的優(yōu)化后產(chǎn)生了第二代的喹啉衍生物，即 [18F]THK-5105 和 [18F]THK-5117。采用 [18F]THK-5105 和 [18F]THK-5117 進(jìn)行的在體結(jié)合分析顯示其對(duì)剪切的 Tau 蛋白纖維具有很高的結(jié)合力--該纖維是由 4 個(gè)重復(fù)區(qū)域（244-372）組成，而賴氨酸 280 缺失--兩種示蹤劑都顯示優(yōu)于 [18F]THK-523。
采用 AD 患者腦切片和 [11C]PIB 成像方法對(duì) THK-5105 進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估顯示，在 Tau 蛋白富集區(qū)，包括島葉、顳下回、顳中回、扣帶回、海馬/海馬旁回等存在 THK-5105 聚集的濃度，示蹤劑滯留的類型對(duì)應(yīng)已知的 Tau 蛋白病變的分布，而不是 Aβ沉積的區(qū)域或 [11C]PIB 滯留區(qū)域。
在對(duì)一些能夠結(jié)合β折疊結(jié)構(gòu)的熒光化學(xué)物進(jìn)行篩選后，開(kāi)發(fā)了一類苯基/吡啶基-丁二烯基-苯并噻唑（PBBs）化合物作為 Tau 蛋白配體，其可用于可視化各種不同結(jié)構(gòu)形式的磷酸化 Tau 蛋白，并進(jìn)行定量評(píng)估。采用這些化合物中最有希望的一種，碳 11 標(biāo)記的 PBB [11C]PBref-3 進(jìn)行的雙光子顯微鏡數(shù)據(jù)提供了很強(qiáng)的證據(jù)表明，其能夠迅速地透過(guò)血腦屏障以及神經(jīng)元漿膜，與神經(jīng)元內(nèi) Tau 包涵體結(jié)合。
采用體外放射自顯影技術(shù)和 AD 腦組織檢查也得到了類似的結(jié)果，額葉皮層、海馬 Sommer 區(qū)以及下托內(nèi)的 Tau 蛋白纖維聚集出現(xiàn)顯著的放射性標(biāo)記。一項(xiàng)在很可能 AD 患者中進(jìn)行的采用 [11C]PBref-3 的探索性臨床 PET 研究顯示，在外側(cè)顳葉和額葉皮層出現(xiàn)示蹤劑滯留增加--這與 Braak 分期 V/VI 期 tau 蛋白病變的分布是相一致的。
2. 腦葡萄糖代謝成像
[18F]FDG PET 應(yīng)用于 AD 神經(jīng)退行性方面的研究已有很長(zhǎng)時(shí)間，腦葡萄糖代謝可反映腦內(nèi)神經(jīng)元的活性，也可作為神經(jīng)突觸密度的一個(gè)標(biāo)志物。在 AD 患者中發(fā)現(xiàn)腦代謝障礙呈現(xiàn)一種特定區(qū)域性分布的模型，即在額顳葉、楔前葉、后扣帶回以及內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)可見(jiàn)葡萄糖代謝的減低（詳見(jiàn)圖 3）。
隨著疾病的進(jìn)展，這些低代謝的區(qū)域逐漸向額葉相關(guān)區(qū)域擴(kuò)展，而視覺(jué)皮層、初級(jí)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層、基底節(jié)以及丘腦、小腦等區(qū)域相對(duì)保留。
而這種低代謝的類型也在絕大部分臨床診斷為 AD 的患者和超過(guò) 85% 的病理確診的患者中得到了證實(shí)；不同的局灶性皮層表現(xiàn)的 AD 患者中，這種低代謝的范圍和分布不同。特別是，相對(duì)于典型的 AD 患者，后皮層萎縮的患者存在枕頂葉以及額眼區(qū)選擇性低代謝，而 logopenic 型原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)則與不對(duì)稱性左側(cè)顳頂葉低代謝有關(guān)。
同樣在早發(fā)型 AD 患者中也會(huì)出現(xiàn)較明顯的低代謝--輕度癡呆患者中出現(xiàn)的代謝減低與晚發(fā)型重度癡呆患者中的情況類似，該結(jié)論與另一項(xiàng)研究顯示早發(fā)型 AD 患者進(jìn)展更快的結(jié)論是相一致的，可能與認(rèn)知儲(chǔ)備理論相關(guān)。
在 MCI 患者中，對(duì)于 AD 患者常受累的腦區(qū)也可見(jiàn)到代謝的異常，盡管其下降幅度較小，然而海馬前部結(jié)構(gòu)的差異也可鑒別出 MCI 患者和健康對(duì)照者。在轉(zhuǎn)化研究中，那些出現(xiàn)顯著代謝異常或「AD 樣」代謝類型的 MCI 患者進(jìn)展為 AD 的發(fā)生率更高，葡萄糖代謝的下降預(yù)測(cè) AD 的發(fā)生準(zhǔn)確率約為 75%–100%。
此外，[18F]FDG 也可被用于鑒別進(jìn)展性 MCI 和非進(jìn)展性 MCI，尤其是當(dāng)與記憶評(píng)分聯(lián)合使用時(shí)；進(jìn)展性 MCI 患者在頂葉和后扣帶回皮層出現(xiàn)典型的 AD 低代謝類型，并且記憶損害更加嚴(yán)重。在非進(jìn)展性 MCI 患者中，記憶障礙的程度較輕，低代謝區(qū)局限于背外側(cè)額葉皮層，這與該區(qū)域在情景記憶過(guò)程中，比如編碼和提取過(guò)程中的作用相一致。
[18F]FDG-PET 也同時(shí)被用于研究認(rèn)知功能正常的老年人進(jìn)展為 MCI 和 AD 的可能，已有研究顯示 [18F]FDG-PET 可預(yù)測(cè)該人群中認(rèn)知功能下降，其準(zhǔn)確性接近 80%。在臨床癥狀出現(xiàn)前數(shù)年就已經(jīng)出現(xiàn)了葡萄糖代謝的進(jìn)行性減退，在皮層出現(xiàn)下降之前就出現(xiàn)海馬區(qū)代謝的下降。
神經(jīng)炎癥的 PET 生物標(biāo)志物
1. 小膠質(zhì)細(xì)胞激活成像
AD 與神經(jīng)炎癥過(guò)程相關(guān)，其關(guān)鍵性細(xì)胞事件是在神經(jīng)退行性變受累的區(qū)域出現(xiàn)激活小膠質(zhì)細(xì)胞的聚集。在散發(fā)性和家族性 AD 患者中，在疾病早期就出現(xiàn)顯著的小膠質(zhì)細(xì)胞激活，激活小膠質(zhì)細(xì)胞顯著增加，伴有神經(jīng)炎性斑塊（含有纖維狀 Aβ）的形成。已有研究采用 TSPO（周?chē)员蕉款愂荏w）的特異性配體 [11C]PK11195 對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞激活進(jìn)行定量評(píng)估。
已開(kāi)發(fā)了針對(duì) TSPO 的其他配體，旨在改善藥代動(dòng)力學(xué)以及特異性。比如，采用 [11C]DAA1106 的研究顯示，與對(duì)照者相比，AD 患者中有強(qiáng)效的結(jié)合；采用 [18F]FEDAA1106 或 [11C]AC5216 在 AD 樣轉(zhuǎn)基因模型的臨床前 PET 研究中取得了有希望的結(jié)果。
此外，一項(xiàng)近期的臨床研究顯示，與健康對(duì)照者相比，在 AD 患者中 [18F]FEDAA1106 的結(jié)合沒(méi)有增加，而 MCI 中顯示廣泛性增加，通過(guò) 5 年內(nèi)隨訪，可預(yù)測(cè)這些患者轉(zhuǎn)化為 AD 癡呆。盡管還沒(méi)有在 AD 患者中進(jìn)行檢測(cè)，[11C]AC5216 在健康對(duì)照者中已經(jīng)顯示優(yōu)于 [11C]PK11195 的藥代動(dòng)力學(xué)特征和更高的親和力。
2. 反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞成像
在 AD 尸檢組織中普遍可觀察到膠質(zhì)纖維酸性蛋白和星形膠質(zhì) S100B 蛋白表達(dá)增加，提示反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加。單胺氧化酶 B（MAO-B）是一種主要表達(dá)于反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體膜上的酶，一項(xiàng)采用 MAO-B 高親和力/特異性的配體 [11C]DED 的 PET 研究顯示，在 MCI 患者中結(jié)合增加，提示星形膠質(zhì)細(xì)胞增多是 AD 的早期事件。
3. 磷脂酶活性成像
小細(xì)胞源性神經(jīng)炎癥細(xì)胞因子能夠使星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥因子受體與 cPLA2 和 sPLA2 相結(jié)合，PLA2 是一種鈣依賴性酶，其激活可導(dǎo)致膜磷脂中的酯化花生四烯酸（AA）水解。一氧化氮的釋放可通過(guò) cPLA2 的作用促進(jìn)膜 AA 水解。確實(shí)也在 AD 患者中觀察到細(xì)胞因子水平的增加，同時(shí)也發(fā)現(xiàn) cPLA2 和 sPLA2 水平表達(dá)，AA 代謝產(chǎn)物的 CSF 水平，以及谷氨酸能標(biāo)志物的表達(dá)增加，這提示 AD 與 AA 代謝增加相關(guān)。
采用 1-[11C]-AA 的初步研究支持了這一假說(shuō)，在老年斑和活化小膠質(zhì)細(xì)胞增加的新皮層區(qū)出現(xiàn)結(jié)合系數(shù)的增加。從這個(gè)意義上說(shuō)，1-[11C]-AA 結(jié)合的增加代表了繼發(fā)于神經(jīng)炎癥過(guò)程的 AA 代謝上調(diào)，采用 1-[11C]-AA 的 PET 成像可能可用于評(píng)估 AD 患者的神經(jīng)炎癥過(guò)程。
神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)的 PET 生物標(biāo)志物
1. 膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)成像
眾所周知，膽堿能系統(tǒng)變性是 AD 的主要生化學(xué)和組織病理學(xué)特征之一，AD 患者腦內(nèi)乙酰膽堿（Ach）以及 AchE（乙酰膽堿酯酶，介導(dǎo) Ach 水解的最重要酶類）水平出現(xiàn)一致性的降低。的確，采用放射性標(biāo)記的 Ach 類似物，比如 [11C]PMP 和 [11C]MP4A（兩者本身也是 AchE 的底物）可用于檢測(cè) AchE 的體內(nèi)活性。
采用 [11C]PMP 和 [11C]MP4A 進(jìn)行的 PET 研究均顯示 AD 皮層活性降低，顳葉皮層出現(xiàn)降低的程度最明顯。已有研究顯示，在 AD 患者中，由 [11C]PMP 代表的 AChE 活性與執(zhí)行功能顯著相關(guān)。在 MCI 患者中也顯示 AchE 活性降低，尤其是在那些隨后轉(zhuǎn)化成為 AD 的患者中，提示 AChE 活性可能是臨床前 AD 的一個(gè)標(biāo)志物。
Ach 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)通過(guò)配體門(mén)控的煙堿型 Ach 受體（nAChRs）和 G 蛋白偶聯(lián)毒蕈堿受體（mAChRs）來(lái)發(fā)揮作用，nAChR 由五個(gè)亞單位組成，包括α2–α10 以及 β2-β4 不同組成；已知 Ach 在注意力、學(xué)習(xí)和記憶神經(jīng)通路中發(fā)揮重要作用。
目前為止，已有少數(shù)以 mAChR 為靶點(diǎn)的 AD 患者的 PET 研究。采用一種選擇性 2 型 mAChR 示蹤劑 [18F]FP-TZTP 顯示在 AD APOE ε4 攜帶者中顯示較高的結(jié)合。針對(duì) nAChRs 的研究數(shù)量較多，已有三大類放射性化學(xué)物質(zhì)被用于 PET 研究：煙堿以及其衍生物，3-吡啶基衍生物（包括 2-[18F]A-85380）以及地棘蛙素衍生物。
采用 [11C] 煙堿的 PET 研究顯示在 AD 患者中 nAChR 數(shù)量減少，而這種減少與執(zhí)行功能，尤其是注意力的損害顯著相關(guān)。在采用 2-[18F]A-85380 的研究中，采用一種特異性針對(duì)α4β2 nAChR 亞型的示蹤劑表明研究與既往結(jié)果不一致，研究發(fā)現(xiàn)在 AD 患者和年齡匹配的健康對(duì)照者之間無(wú)顯著差異，在 MCI 和 AD 患者中α4β2 受體均減少。
近期的方法開(kāi)始進(jìn)行針對(duì)α7nAChR 亞型的選擇性 PET 示蹤劑的開(kāi)發(fā)。α7 亞型和α4β2 亞型是人腦內(nèi)最多見(jiàn)的 nAChR 的類型，在神經(jīng)可塑性、感覺(jué)門(mén)控和記憶功能中發(fā)揮重要作用。然而，與α4β2 亞型在 AD 患者中數(shù)量下降相比，α7 亞型在 AD 患者中大部分保持相對(duì)完整，因此其本身可以作為新型治療方法的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。
2. 多巴胺能神經(jīng)傳遞成像
采用 PET 成像可評(píng)估多巴胺的合成、受體密度、攝取系統(tǒng)、囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體以及神經(jīng)遞質(zhì)釋放。與其他神經(jīng)退行性疾病相比，采用 [18F] 氟多巴成像研究顯示 AD 患者中多巴胺合成相對(duì)保留，即使是在出現(xiàn)輕度「帕金森樣」肌強(qiáng)直的患者中。采用 [11C] 雷氯比利進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照者相比，AD 患者中出現(xiàn)多巴胺 D1 受體拮抗劑 [11C]NNC756 在紋狀體內(nèi)攝取減少，而紋狀體多巴胺 D2 受體沒(méi)有出現(xiàn)顯著減少。
兩種示蹤劑的研究結(jié)果和 MMSE 評(píng)分或采用 UPDRS 評(píng)分評(píng)估的錐體外系癥狀無(wú)關(guān)。采用多巴胺 D2/D3 受體拮抗劑 [11C]FLref-457 進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，在 AD 患者中出現(xiàn)海馬和額葉皮層 D2 受體減少，而右側(cè)海馬的減少與語(yǔ)詞記憶以及陳述性命名評(píng)分顯著相關(guān)。
此外，采用一種可卡因類似物 [11C]β-CFT 研究發(fā)現(xiàn)，在 AD 患者中紋狀體多巴胺再攝取減少，這種減少的嚴(yán)重程度與錐體外系癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)。一些采用 [11C]DTBZ 進(jìn)行的 PET 研究支持其使用促進(jìn) AD，路易體癡呆和帕金森病癡呆的鑒別診斷，[11C]DTBZ 可與囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體 2 相結(jié)合，成為多巴胺能突觸前完整性功能評(píng)估的一種可靠的標(biāo)志物。
3. 5-羥色胺神經(jīng)傳遞成像
5-羥色胺（5-HT）能系統(tǒng)的紊亂廣泛存在于情緒和焦慮障礙的病理生理學(xué)機(jī)制中，研究已顯示其在 AD 患者神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生中也發(fā)揮類似作用。AD 患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)中縫核 5-羥色胺能神經(jīng)元丟失，緊鄰皮層或近皮層的 5-羥色胺能神經(jīng)末端功能障礙，但在這些結(jié)果與神經(jīng)精神癥狀的相關(guān)性方面顯示出矛盾的結(jié)果。
采用一種特異性 5 HT2A 受體相結(jié)合的配體 [18F] 司托哌隆的研究顯示，皮層 5 HT2A 數(shù)量顯著下降，尤其是在額頂葉、顳葉、枕葉皮層以及頂顳交界區(qū)部位更為明顯。此外，沒(méi)有觀察到配體結(jié)合與癡呆嚴(yán)重程度（采用 MMSE 量表進(jìn)行評(píng)估）之間的相關(guān)性。
在一項(xiàng)采用 [18F]MPPF 評(píng)估 5 HT1A 受體密度的 PET 研究中發(fā)現(xiàn)，AD 患者海馬和中縫核中受體密度顯著降低。海馬中受體密度減少與臨床嚴(yán)重程度（采用 MMSE 量表評(píng)估）有較強(qiáng)的相關(guān)性。
4. 其他神經(jīng)遞質(zhì)成像
大量尸檢研究顯示，AD 患者腦內(nèi)去甲腎上腺素（NE）主要來(lái)源的神經(jīng)核團(tuán)藍(lán)斑核（LC）內(nèi)細(xì)胞數(shù)量顯著下降；去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NET）的水平也顯著下降。在一項(xiàng)采用 NET 選擇性 PET 配體 (S,S)-[18F]FMeNER-D 的放射學(xué)研究顯示，與健康對(duì)照者相比，AD 患者腦組織切片丘腦和藍(lán)斑核中 NET 的密度顯著降低。
這些研究結(jié)果提示，NET 水平可能作為 AD 的一個(gè)潛在生物標(biāo)志物；與藍(lán)斑核相比（考慮到其體積較小，而目前診斷性 PET 掃描的空間分辨率有限），丘腦可能是未來(lái)采用 (S,S)-[18F]FMeNER-D 進(jìn)行在體 PET 研究的一個(gè)合適的靶點(diǎn)。
已有研究發(fā)現(xiàn)組胺能受體在調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)，記憶以及注意力的過(guò)程中發(fā)揮重要作用，并且參與抗凋亡通路，在海馬水平介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)性作用。組胺能障礙可能導(dǎo)致 AD 患者的認(rèn)知功能障礙。
考慮到內(nèi)源性阿片類受體在行為和認(rèn)知方面調(diào)節(jié)性的作用，也有采用 PET 探索 AD 患者中阿片能系統(tǒng)作用的研究，觀察表明高劑量的阿片拮抗劑納洛酮可導(dǎo)致正常人出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，尸檢研究也顯示 AD 患者中阿片類受體減少。
最后，一項(xiàng)采用 AD 患者海馬組織自體放射學(xué)和病理學(xué)尸檢研究顯示，腺苷 A1 受體的密度顯著減少。觀察發(fā)現(xiàn)盡管 AD 患者中內(nèi)側(cè)顳葉皮層出現(xiàn)顯著的神經(jīng)元丟失，但通過(guò) [18F]FDG PET 并沒(méi)有顯示內(nèi)側(cè)顳葉皮層低代謝的情況；據(jù)此，F(xiàn)ukumitsu 等認(rèn)為，一種具有腺苷 A1 受體親和力的示蹤劑 [11C]MPDX 或能作為 AD 的診斷性生物標(biāo)志物之一。
AD 非淀粉樣蛋白 PET 生物標(biāo)志物的局限性
絕大部分針對(duì)非淀粉樣蛋白病理過(guò)程的 PET 放射性示蹤劑均是采用碳 11（11-C）進(jìn)行標(biāo)記的，而該種同位素半衰期較短（約為 20 分鐘），這是其最主要的局限性之一。目前已有氟-18 放射性化學(xué)物質(zhì)，其半衰期大概有 110 分鐘，能夠集中生產(chǎn)并在區(qū)域分銷，因此，僅有 [18F]FDG 被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床中。
在應(yīng)用 TSPO 配體方面，TSPO 基因外顯子 4 中一種常見(jiàn)的單核苷酸多態(tài)性（rs6971）的攜帶者中配體的親和力不一，這妨礙了 TSPO 配體的進(jìn)一步臨床應(yīng)用。由于在各種神經(jīng)退行性疾病中均廣泛存在神經(jīng)炎癥、過(guò)磷酸化 Tau 蛋白沉積、神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常以及腦低代謝等改變，因此 AD 中應(yīng)用這些 PET 成像方法的特異性也是其局限性之一。
結(jié)論及展望
目前領(lǐng)域內(nèi)的研究仍集中于 Aβ沉積方面，然而越來(lái)越多的采用功能影像和分子 PET 成像的研究表明，AD 的臨床演化是由下游的過(guò)程所驅(qū)動(dòng)的，采用針對(duì)過(guò)磷酸化 Tau 蛋白、腦葡萄糖代謝、神經(jīng)炎癥以及單胺能和相關(guān)的遞質(zhì)系統(tǒng)的示蹤劑研究結(jié)果顯示，這些均與不同的認(rèn)知和臨床行為學(xué)指標(biāo)相關(guān)。
基于近期生物標(biāo)志物研究基礎(chǔ)上，領(lǐng)域內(nèi)的研究開(kāi)始轉(zhuǎn)向 AD 的早期診斷，并且意識(shí)到存在較寬的時(shí)間窗可能進(jìn)行新型疾病修飾治療。盡管目前尚沒(méi)有一種療法在 III 期研究中證實(shí)有效，目前仍有許多主要針對(duì)淀粉樣蛋白和 Tau 蛋白的治療策略在研究之中。
因此，例如需要采取 [18F]FDG 和 Tau 蛋白配體的多種示蹤劑方法應(yīng)用于癥狀性治療和疾病修飾治療研究中，以明確 Tau 蛋白治療以及治療反應(yīng)等。類似地，神經(jīng)炎癥分子成像也有助于評(píng)估抗炎癥干預(yù)療效。最后，基于目前已有的大量文獻(xiàn)報(bào)道的精神病藥物的療效；針對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的示蹤劑將有助于開(kāi)發(fā)治療 AD 神經(jīng)精神癥狀的藥物，并進(jìn)一步細(xì)化目前的治療方案，改進(jìn)研究設(shè)計(jì)。
