最近有位朋友，從網上看到我的一些文章后，來到醫院找我看病。
36歲，男性，發現“乙肝”10多年，拉米夫定抗病毒治療3年，近1年偶有肝功能輕微異常，自我感覺是沒有休息好引起的。
復查結果出來：谷丙轉氨酶處在正常范圍，乙肝病毒DNA是3次方。
患者說原來吃的是拉米夫定，3個月前檢測HBVDNA是4次方，聽人家說恩替卡韋降價了，就自行換了恩替卡韋。
患者看到結果后很高興，說降了1次方。
我說，你的要求也太低了，按一般情況，吃恩替卡韋后不應該降那么一點的。
然后，我又說，您這個換藥有問題：
這是在抗病毒治療過程中，很常見的一些問題。
如今是自媒體時代，患者獲得咨詢的方式越來越多樣化，有一些人傾向于斷章取義，對于藥物的選擇，喜歡理所當然的輕率作出決定，或受藥物企業宣傳的影響，盲目選擇藥物。
今天，龍大夫就帶大家了解一些乙肝抗病毒容易忽略的基本知識點，附帶就粉絲們常見的問題作統一的答疑。
抗病毒治療的目的
抗病毒治療的目的，是抑制HBVDNA復制，清除HBeAg（針對HBeAg陽性者）和HBsAg。
通過持續的病毒抑制，特別是對同時清除了e抗原和表面抗原的患者，幾乎都伴隨著血清谷丙轉氨酶恢復正常、壞死性炎癥活動減少和纖維化逐漸減輕。
后一條是抗病毒有效后，產生的好的結果，而不是直接的作用。
抗病毒治療還可以降低慢性乙肝病毒感染導致的長期并發癥、肝衰竭、肝細胞癌的風險，并減少HBV向他人的傳播。
乙肝的抗病毒治療方案
目前的慢性乙肝病毒感染治療方案，包括聚乙二醇干擾素和核苷（酸）類似物。
還有一些治療HBV感染的新方法，如單克隆抗體的免疫治療法和一些聯合用藥治療方案等，仍在開發中；有條件時，對一些特定患者，可以嘗試參加試驗性治療。
干擾素主要用于不愿意接受長期治療的代償期肝病的年輕患者。
干擾素的治療效果和HBV的基因型有關，HBV A基因型、乙肝病毒DNA低、谷丙轉氨酶高的患者療效會相對好一些。
缺點是副作用對較多，對患者來說都很麻煩，少數時候副作用還會比較嚴重，比如抑制造血而出現嚴重的中性粒細胞減少和血小板減少。另外，也不能應用于妊娠女性和失代償期患者。
通俗地說，口服的抗病毒藥，是“假冒”病毒制造下一低的“原材料”，讓病毒的復制進行不下去，可即使能進行下去，產生的“下一代”也是無用的個體。
這也是抗病毒藥需要長期服用的最重要原因！
干擾素的使用
暫時只有皮下注射劑用于臨床。
首選的干擾素制劑是長效干擾素，也就是聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）α-2a，用法是每周注射1次，1次180μg，連續應用48周。
沒有長效干擾素的地方，可以用普通干擾素，每次5MU~10MU，1周3次。
核苷（酸）類似物
目前有6種核苷（酸）類似物可以選擇，藥物的治療反應和e抗原的狀態（陰性或陽性）有關。
e抗原陽性者，對核苷（酸）類似物的反應和谷丙轉氨酶的水平有關：如果小于2倍正常值上限，e抗原轉陰同時e抗體轉陽的概念都不高。
HBVDNA水平高的患者，對核苷（酸）類似物的反應較慢，并且通常在治療后1~2年后，仍可檢測出HBVDNA。所以，一定要使用最強效的藥物。
如果是HBeAg陰性的人，治療效果沒有規律可言，建議谷丙轉氨酶間歇性升高或有明顯組織學異常的患者，積極、長期的抗病毒治療。
核苷（酸）類似物藥物有哪些？都有什么特點？
這是所有的抗病毒藥中使用最廣泛的，因而有更多的安全數據。
恩替卡韋的主要優點是抗病毒活性強，耐藥發生率低，5年使用耐藥率約為1%。
缺點是：當拉米夫定或替比夫定出現耐藥時，可能恩替卡韋也耐藥。
所以，對于腎功能減退或有腎功能不全風險的患者，如合并糖尿病、高血壓的患者，恩替卡韋是比替諾福韋更好的選擇。
對腎功能減退的患者，恩替卡韋也要減量使用，但事實上恩替卡韋罕有腎功能損害的報道。
恩替卡韋口服的劑量是，16歲以上及成年人每次0.5mg，每日1次；對于失代償期患者，劑量可增加到每天1mg。如果是使用過拉米夫定，萬不得用恩替卡韋的情況下，劑量也要增加至每天1mg（沒有腎功能減退者，最好換成替諾福韋）。
首次抗病毒治療，或者既往用過其他抗病毒藥的人，替諾福韋是一線的抗病毒藥物選擇（首選）。
替諾福韋的用量是每次300 mg ,每日1次。
如果腎功能減退，需要調整劑量，或換藥。
替諾福韋最常見的不良反應是腎毒性和骨毒性，引起腎功能損害和低磷性胃病；因此，如果伴有腎病或重度骨質疏松者，通常首選恩替卡韋。
TAF就是替諾福韋二代。
相對于替諾福韋來說，有效的化學成分劑量更少，從而減輕了不良反應，但還能取得同樣的效果，最關鍵的是對腎功能和骨密度的不良反應更小。
拉米夫定價格低廉。
由于使用的時間最久，有更多的資料證明其安全性是很高的。
在抗病毒效果上，比阿德福韋酯能更快而有效，但比替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋差一些。
拉米夫定最大的問題是耐藥的發生率高，目前多用于HBV和HIV合并感染的患者。
拉米夫定用于HBV和HIV感染的劑量是不一樣的，用于HBV感染是每天1次，每次100mg；而用于HIV感染者，可使用更高的劑量，每天1次，每次300mg。
阿德福韋不是一線抗病毒藥物，已經不作為首選。
主要用于對拉米夫定耐藥時與拉米夫定聯用。不過，這種聯用可被替諾福韋取代，且效果更強。
阿德福韋的劑量是每天1次，每次10mg。
阿德福韋耐藥率在使用第一年是很低的，治療5年后，耐藥率高達29%。
替比夫定的價值，體現在對妊娠的安全性上，對于腎損害的患者，也有用武之地。不過，該藥在歐美國家已經很少使用了，更多的擔憂來源于對耐藥的考慮。
替比夫定的用量是，每天1次，每次600mg。
替比夫定的抗病毒作用比阿德福韋和拉米夫定略強，可用于腎損害患者，且似乎可稍改善腎功能(這個藥國內沒有仿制品)。
不過，其引起肌酸肌酶升高，并進而導致肌病和周圍神經病變的風險，要引起警惕。
抗病毒治療的谷丙轉氨酶（ALT）指標
很多人嚴格遵守所謂的“標準”指征，認為谷丙轉氨酶（ALT）一定要大于2倍正常值上限。
然而，這個上限也有好多個版本，從30~50IU/mL都有。如果按照50來算的話，需要100，這顯然使抗病毒指征過于嚴格，讓一些本該治療的患者錯過治療。
之所以采用這個值，而不是報告單上的參考值，是因為在沒有達到傳統參考值2位上限的時候，也有輕度、反復的炎癥，更容易被忽略，更容易有肝硬化的風險。
初始用藥的選擇
對于沒有肝硬化者，初始治療時，長效干擾素、恩替卡韋、替諾福韋、TAF是首選。
對于不能使用恩替卡韋、替諾福韋、TAF的患者，建議拉米夫定或替比夫定與阿德福韋聯用，以減少耐藥的風險。
有關抗病毒問題的粉絲答疑
龍大夫雖然工作盡快，但平時沒有其他事情，愛看書，閑時會看朋友們的留言和私信，一有時間就會回答朋友們的問題。不過有點私心：優先回答粉絲的問題！
答：抗病毒治療后，常規的復查項目包括：HBVDNA、肝功能、乙肝兩對半定量，附加的項目有甲胎蛋白、B超等。
為了監測藥物的不良反應，在使用阿德福韋、替諾福韋和TAF的時候，要注意每3~6個月查一次肌酐、血磷、尿蛋白，而對于失代償性肝硬化者，復查的間隔時間最好縮短至每1~3個月一次。
當發現腎功能、尿常規有問題的時候，要積極找原因，確定是藥物引起的，要盡快采取措施。
使用干擾素治療，由于不良反應多，復查的項目有些不一樣，包括：血常規、肝功能、HBVDNA、TSH（促甲狀腺激素釋放激素）、乙肝兩對半定量等。
答：HBsAg陽性的乙肝，使用干擾素治療6個月，如果HBsAg沒有轉陰，或者HBsAg陰性的乙肝，治療后HBVDNA未達到低于2000 IU/mL的水平，考慮干擾素治療無效，建議換成口服抗病毒藥恩替卡韋或替諾福韋治療。
答：盡管恩替卡韋和替諾福韋初始治療，耐藥罕見，但仍然有很少的患者治療1~2年仍能檢測出100~500IU/mL的病毒載量，或者HBVDNA在2~3次方之間徘徊。這種情況下要檢查一下服藥有沒有漏服，或服藥的方法是否正確，或有沒有相互作用的藥物。
如果沒有以上這些情況，對于堅持用原方案的患者，病毒量低于2000，或仍有下降趨勢，可暫時不用調整方案。
如果HBVDNA時高時低，或升高，這個時候，最好做耐藥檢測，或作如下處理：
1、如果原來用的是恩替卡韋，可以直接換成替諾福韋或TAF；
2、如果用的是替諾福韋或TAF，則聯合恩替卡韋，待HBVDNA檢測不出后，再停用TDF或TAF，單用恩替卡韋。
答：阿德福韋酯、拉米夫定、替比夫定的耐藥發生率高，吃的時間越長，越容易耐藥，治療12個月HBVDNA仍然大于1000的患者，或治療過程中病毒載量升高者，需要改用替諾福韋或TAF。
阿德福韋酯耐藥可能的，可以換恩替卡韋或加用恩替卡韋。
而對于持續有效時，檢測不到HBVDNA的患者，無需換藥，因為即使有很高的比例耐藥，也總有不耐藥的。
記住：有效而不發生不良反應的抗病毒藥，才是最好的抗病毒藥，而與價格無關，也不要關注某些“神藥”公司每天鋪天蓋地的宣傳。
