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編輯：光亞

講者/審校:宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 韓瓔教授

本文整理自宣武醫(yī)院國(guó)家級(jí)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育項(xiàng)目《2015癡呆診療中心規(guī)范化培訓(xùn)班》

AD研究緣何整體前移

　　1982年，有研究者指出，有一組人群，自認(rèn)為記憶力下降，但是神經(jīng)心理量表檢查沒有達(dá)到客觀損害的程度，當(dāng)時(shí)對(duì)這組人群的叫法很多，如主觀認(rèn)知損害、主觀記憶下降、主觀記憶損傷、記憶主訴等，直到2014年， AD臨床前期主觀認(rèn)知下降研究的第一人Jessen F教授才提出主觀認(rèn)知下降（subjective cognitive decline, SCD）的概念，并對(duì)AD源性SCD制定了初步的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在滿足SCD定義的基礎(chǔ)上，即患者自身感覺認(rèn)知水平較前下降，但是客觀檢查卻沒有達(dá)到輕度認(rèn)知障礙或癡呆的程度，排除其他可能造成SCD的疾病。AD相關(guān)的病理侵襲會(huì)造成認(rèn)知損害，但是在早期因?yàn)橛心X與認(rèn)知的儲(chǔ)備功能，有代償作用，所以不表現(xiàn)為認(rèn)知下降，只有到了腦與認(rèn)知儲(chǔ)備失代償?shù)臅r(shí)候，才會(huì)出現(xiàn)客觀檢查所見的認(rèn)知下降。SCD這個(gè)概念反映的是患者主觀感受，與客觀檢查無關(guān)。因此，重視SCD的概念，可以在出現(xiàn)明顯的臨床癥狀前，給我們以警示，有助于AD的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早干預(yù)。

　　為什么要將SCD與AD區(qū)分開

　　我們可以借鑒相關(guān)疾病的研究，正如現(xiàn)在對(duì)于心血管疾病、癌癥、糖尿病、腎功能不全等，通過實(shí)驗(yàn)室檢查可提前發(fā)現(xiàn)并干預(yù)，同樣，對(duì)于AD也要有這樣的預(yù)見，將來也需要在臨床前階段發(fā)現(xiàn)，并在明顯的臨床癥狀開始前給予生活方式與飲食等指導(dǎo)。AD早期階段進(jìn)行干預(yù)更可能減緩疾病進(jìn)展，國(guó)際上對(duì)AD二級(jí)預(yù)防的研究已在規(guī)劃中，它將治療“正常”或無癥狀的個(gè)體，或那些存在AD相關(guān)損害病理生理證據(jù)的個(gè)體，延緩臨床癥狀的全面發(fā)生。

　　隨著科技進(jìn)步，檢查手段的提高，對(duì)于AD的研究不斷發(fā)展，AD臨床前期SCD的提出又將AD診斷進(jìn)一步地前移。不可否認(rèn)，臨床前期SCD的引入，對(duì)超早期診斷AD意義重大，使我們有望在不可逆性損傷發(fā)生前對(duì)AD患者進(jìn)行干預(yù)。

　　未來可能靠這兩項(xiàng)檢測(cè)

　　PET和磁共振成像（MRI）是診斷AD的重要手段，未來，隨著醫(yī)學(xué)水平和經(jīng)濟(jì)能力的提升，他們或許最可能用于AD的超早期診斷。

　　作為生物標(biāo)記物，雖然腦脊液（CSF）改變遠(yuǎn)早于臨床癥狀的出現(xiàn)，而且CSF Aβ1-42聯(lián)合tau蛋白變化可以獨(dú)立做為AD診斷標(biāo)記物。但是，在SCD患者中，腰椎穿刺取腦脊液，畢竟是有創(chuàng)檢查，因此，患者及家屬的接受度很低，尤其是在還沒有出現(xiàn)臨床癥狀的臨床前期人群中，因此可行性不高。PET檢查，雖然造價(jià)高，對(duì)檢查的技術(shù)要求強(qiáng)，但是在有實(shí)力的三級(jí)甲等醫(yī)院內(nèi)，如果有國(guó)家經(jīng)費(fèi)與醫(yī)院的支持，開展臨床實(shí)驗(yàn)還是可行的。未來要普及用于AD的臨床前期診斷的話，任重而道遠(yuǎn)。與上述兩種檢查手段相比較，既無創(chuàng)，又相對(duì)便宜的就是MRI了。

　　有研究表明在SCD階段，通過MRI所檢測(cè)到的大腦體積已經(jīng)發(fā)生改變，且SCD患者與AD患者灰質(zhì)萎縮模式有極大的相似性。結(jié)構(gòu)磁共振（sMRI）對(duì)于MCI診斷及其向癡呆轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)價(jià)值，為我們研究其對(duì)于SCD的診斷與預(yù)測(cè)價(jià)值有啟發(fā)作用。sMRI結(jié)合多元模式識(shí)別等數(shù)據(jù)分析方法不僅對(duì)診斷MCI患者有效，對(duì)SCD患者大腦變化也十分敏感，在區(qū)分SCD患者與正常人的準(zhǔn)確率達(dá)67%。內(nèi)側(cè)顳葉萎縮是前驅(qū)期AD（prodromal AD，也叫MCI due to AD）進(jìn)展到AD癡呆的最佳標(biāo)記物，但其對(duì)SCD發(fā)展為AD的預(yù)測(cè)仍存在爭(zhēng)議。Ewers和Scheef等認(rèn)為大腦內(nèi)側(cè)顳葉/海馬沒有明顯的預(yù)測(cè)價(jià)值，可能是因?yàn)榇竽X體積雖然受到影響，但是還未達(dá)到閾值，因此將來不會(huì)對(duì)于認(rèn)知改變?cè)斐捎绊懀欢鳧ickerson和Wolk則認(rèn)為內(nèi)側(cè)顳葉萎縮出現(xiàn)在認(rèn)知下降之前，且顳頂葉和前額葉某些腦區(qū)的萎縮對(duì)轉(zhuǎn)化為AD癡呆有預(yù)測(cè)價(jià)值。

　　對(duì)于功能性磁共振（fMRI），研究發(fā)現(xiàn)，SCD主要表現(xiàn)為右側(cè)海馬功能連接降低，且程度介于MCI和正常人群之間，從一個(gè)側(cè)面證實(shí)了SCD是AD的臨床前期的第三階段“輕微認(rèn)知下降”階段的理論推斷，也為靜息狀態(tài)fMRI作為生物標(biāo)記物研究SCD的可行性提供了實(shí)驗(yàn)支持。另一方面，我們團(tuán)隊(duì)的fMRI研究發(fā)現(xiàn)SCD患者與正常人相比在部分腦區(qū)存在局部神經(jīng)元活動(dòng)增加，提示在SCD階段大腦內(nèi)尚存在部分功能代償，所以應(yīng)更加重視對(duì)這部分人群的早期干預(yù)，減少神經(jīng)元的失代償發(fā)生，延緩疾病的加重和進(jìn)展。