2.3 耐藥結(jié)核性腦膜炎的治療
由于結(jié)核性腦膜炎腦脊液結(jié)核培養(yǎng)的陽性率較低且結(jié)果耗時(shí)較長，因此在很長一段時(shí)間里，無法通過藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)臨床用藥，也無法評估耐藥性在結(jié)核性腦膜炎預(yù)后不良中的作用[28]。隨著結(jié)核液體培養(yǎng)系統(tǒng)MGIT960的廣泛使用， 結(jié)核培養(yǎng)的陽性率增高，方有可能對結(jié)核性腦膜炎的耐藥性及時(shí)進(jìn)行評估[23]。根據(jù)耐藥種類的不同，耐藥結(jié)核可以分為多耐藥結(jié)核病（MDR-TB, Mutiple Drug Resistant TB）、泛耐藥結(jié)核（XDR, XDR-TB, Extensive Drug Resistant TB）和極端耐藥結(jié)核。多耐藥結(jié)核（MDR）指至少對異煙肼和利福平的兩個一線抗結(jié)核藥物一種耐藥；泛耐藥結(jié)核（XDR）是除耐多藥結(jié)核之外，對任何氟喹諾酮類藥物以及三種二線注射藥物（硫酸卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）中至少一種耐藥的結(jié)核[29,30]。XDR的治愈率和存活率較MDR更差。對于經(jīng)典四聯(lián)抗結(jié)核治療聯(lián)合喹諾酮類藥物效果不佳時(shí)，應(yīng)考慮是否使用二線抗結(jié)核藥物或正在研制的新型抗結(jié)核藥物[11]。但與耐藥肺結(jié)核不同，耐藥結(jié)核性腦膜炎的治療必須考慮到藥物透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液的能力差異[31]（表3）。
表三 抗結(jié)核藥物的藥代動力學(xué)和腦脊液穿透率.
抗結(jié)核藥
活性
正常BBB(%)
炎癥BBB(%)
抗結(jié)核藥
活性
正常BBB(%)
炎癥BBB(%)
一線抗結(jié)核藥
異煙肼
殺菌
90–95
90–100
二線抗結(jié)核藥
乙硫異煙胺
殺菌
80%–95%
利福平
殺菌
5–25
90–100
環(huán)絲氨酸
抑菌
40–70
吡嗪酰胺
殺菌
95–100
90–100
阿米卡星
殺菌
10–25
鏈霉素
抑菌
20–25
20–25
卷曲霉素
抑菌
未知
乙胺丁醇
抑菌
10–50
30-50
對氨基水楊酸
抑菌
極低
10-50
環(huán)丙沙星
殺菌
15–35
胺苯硫脲;
抑菌
未知
左氧氟沙星
殺菌
60–80
利奈唑胺
殺菌
80–100
莫西沙星
殺菌
70–80
美羅培南
殺菌
80–100
改編自Tuberculous Meningitis: Diagnosis and Treatment Overview.
2.3.1 氟喹諾酮類(fluoroquinolone )
氟喹諾酮類藥物是通過抑制細(xì)菌細(xì)胞中的DNA促旋酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ）和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ而產(chǎn)生殺菌活性，早期認(rèn)為主要針對革蘭氏陽性菌。近期研究發(fā)現(xiàn)，多種氟喹諾酮類藥物，包括莫西沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和加替沙星等均具有高效的抗結(jié)核作用。且多數(shù)氟喹諾酮類藥物容易穿過血腦屏障，因此是很有潛力的結(jié)核性腦膜炎治療藥物［1,2,21,22］。最新的兩個臨床研究都是證明了喹諾酮類藥物的有效性，其中一個是對61名結(jié)核性腦膜炎患者在傳統(tǒng)四聯(lián)抗結(jié)核治療的同時(shí)，使用環(huán)丙沙星(750 mg/12 h)，左氧氟沙星(500 mg/12 h), 或加替沙星(400 mg/12 h) [21]。其中左氧氟沙星穿過血腦屏障的能力最強(qiáng)，因此更為推薦。而環(huán)丙沙星透過血腦屏障能力最弱，應(yīng)避免使用。另外一個來自印度尼西亞的研究，對于在強(qiáng)化治療期（2周內(nèi)），在常規(guī)異煙肼和吡嗪酰胺基礎(chǔ)上，大劑量利福平（600mg/d）聯(lián)合莫西沙星（400mg/d）治療效果最佳，半年生存率在80%左右。作用明顯優(yōu)于強(qiáng)化期合用800mg的莫西沙星 [33]。目前莫西沙星和左氧氟沙星已經(jīng)作為基礎(chǔ)抗結(jié)核治療效果不佳時(shí)添加的首選藥物，也有不少研究直接使用氟喹諾酮類藥物替代鏈霉素和乙胺丁醇作為強(qiáng)化治療階段的第四個藥[1,2,34]。
2.3.2 注射用抗結(jié)核藥（第二組）
注射用抗結(jié)核藥物包括鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星（Amikacin,又叫丁胺卡那霉素）和卷曲霉素，均屬于氨基糖甙類抗生素。但是該組抗結(jié)核藥物難以通過正常的血腦屏障，因此只有在腦膜炎癥反應(yīng)劇烈時(shí)才考慮使用（強(qiáng)化期治療）。而且雖然鏈霉素是傳統(tǒng)敏感結(jié)核治療的首選藥物，但因?yàn)槎拘愿弊饔锰螅谂R床使用中受到限制。而本組其他藥物，卡那霉素毒副作用太強(qiáng)，不建議長期使用，因此在結(jié)腦中效果如何難以評判。卷曲霉素研究尚少，還不明確其對結(jié)腦的治療效果[36]2,。
阿米卡星副作用類型和鏈霉素相似，但發(fā)生的幾率和程度均要減輕不少，因此常作為鏈霉素的替代藥物進(jìn)行使用。WHO已將阿米卡星推薦為耐藥結(jié)核治療的主要藥物，用量為15mg/Kg, 肌注或靜脈均可。山西省結(jié)核研究中心康世峰的研究表明強(qiáng)化治療期，HRZ三聯(lián)抗結(jié)核治療聯(lián)合阿米卡星優(yōu)于單獨(dú)三聯(lián)或聯(lián)合鏈霉素治療，可以快速控制病情，明顯縮短病程，且副作用較小[36,37]。
除了靜脈給藥外，阿米卡星還被經(jīng)常用作鞘內(nèi)注射。常為阿米卡星（50-100mg）聯(lián)合地塞米松5mg使用，每周2-3次[38]。
2.3.3 口服抑菌二線抗結(jié)核藥（第4組）
口服抑菌二線抗結(jié)核藥包括乙硫異煙胺（Eto），丙硫異煙胺（Pto），環(huán)絲氨酸（Cs），特立齊酮（Trd）和對氨水楊酸（PAS）。乙硫異煙胺(丙硫異煙胺)和環(huán)絲氨酸都具有良好的腦膜滲透性，但是環(huán)絲氨酸對中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害較大，不適合用于結(jié)腦治療[32]。。
（１） 乙硫異煙胺（丙硫異煙胺）：盡管對結(jié)核分枝桿菌只有抑菌作用，但是口服吸收好，透過血腦屏障能力較強(qiáng)，血和腦脊液中濃度幾乎相當(dāng)，因此可以作為不能耐受或者對利福平、吡嗪酰胺耐藥患者的維持期治療。乙硫異煙胺通常為10～15mg(kg·d)，每天最大量不超過500mg，療程6個月[32]。
（２） 環(huán)絲氨酸：透過血腦屏障能力很強(qiáng)，腦脊液中的濃度與血清濃度相當(dāng)（80％～100％），結(jié)腦急性期腦膜炎癥時(shí)更高。但因?qū)ι窠?jīng)系統(tǒng)有毒性作用，因此結(jié)腦患者慎用，有癲癇的患者禁用[32]。
（３） 對氨水楊酸（PAS）：不能透過正常的血腦屏障，僅在腦膜炎急性期，部分通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，因此可以作為強(qiáng)化期治療效果不佳時(shí)的輔助治療[2,13]。
2.3.4 療效不確切的抗結(jié)核藥物（第5組）
療效不確切的抗結(jié)核藥物種類繁多，之所以稱作療效不確切，并非其抗結(jié)核效果不好，而是在研發(fā)之初沒有作為抗結(jié)核藥物，而至今也沒有大規(guī)模臨床研究其抗結(jié)核效果。而且值得注意的是，多數(shù)療效不確切的結(jié)核藥物是臨床常用的抗生素，因此往往患者自訴未進(jìn)行抗結(jié)核治療，但可能已經(jīng)使用了該類藥物，如阿莫西林/克拉維酸（Amx/Clv）、克拉霉素（Clr）、利奈唑胺（Lzd）、亞胺培南（Lpm）。因此使得結(jié)腦臨床表現(xiàn)不典型，也容易誤認(rèn)為患者未經(jīng)抗結(jié)核治療即可緩解，從而輕易排除結(jié)核性腦膜炎的診斷，導(dǎo)致患者病情遷延不愈，甚至頓挫發(fā)展。因此對于既往使用過上述藥物的患者，不能因?yàn)闆]有進(jìn)行過規(guī)范化抗結(jié)核治療好轉(zhuǎn)就排除結(jié)核的診斷[11]。結(jié)核性腦膜炎患者二線或其他抗結(jié)核藥物的使用除了考慮藥物對血腦屏障的通透性和對機(jī)體的毒性以外，費(fèi)用昂貴往往是限制其廣泛使用的主要原因之一。
（1）利奈唑胺（Linezolid，Lzd ）
利奈唑胺（商品名斯沃）是由人工合成的惡唑烷酮類抗菌藥物，發(fā)現(xiàn)之初主要用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染。但在研發(fā)過程中，即發(fā)現(xiàn)利奈唑胺對結(jié)核菌有效。加之，利奈唑胺穿過血腦屏障的能力很強(qiáng)，因此十分適合結(jié)核性腦膜炎的治療。因此盡管利奈唑胺的說明書中并無抗結(jié)核作用的描述，現(xiàn)國內(nèi)外已有多項(xiàng)研究表明，對于重癥結(jié)核性腦膜炎患者，使用利奈唑胺可以明顯降低死亡率、改善預(yù)后。因此建議對難治性或耐藥性結(jié)核性腦膜炎可以考慮添加利奈唑胺 [38,39]。常規(guī)用量為300～600 mg/d，不宜超過600 mg/d。目前限制利奈唑胺廣泛使用的最大問題是其價(jià)格。
（2）β-內(nèi)酰胺抗生素和β內(nèi)酰胺酶抑制劑的聯(lián)合使用
β-內(nèi)酰胺類抗生素（β-lactams）系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，包括臨床最常用的青霉素（阿莫西林、氨芐西林）、頭孢菌素及碳青霉烯類抗生素[美羅培南（meropenem）]。由于結(jié)核分枝桿菌能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，因此通常認(rèn)為β-內(nèi)酰胺抗生素對結(jié)核無效。但是最近的研究發(fā)現(xiàn)，將β-內(nèi)酰胺類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑[克拉維酸（clavulanate）或舒巴坦]聯(lián)合使用時(shí)，可以提高該類抗生素的抗結(jié)核作用。目前常用的組合包括：美羅培南-克拉維酸；阿莫西林-克拉維酸、哌拉西林-他唑巴坦等。阿莫西林-克拉維酸雖然價(jià)格便宜，體外抗結(jié)核作用明確，但阿莫西林透過血腦屏障能力較弱，不適合結(jié)核性腦膜炎的治療。而美羅培南和克拉維酸穿過血腦屏障的能力較強(qiáng)，有望成為重癥或難治性結(jié)核性腦膜炎的備選方案[40,41]。
（3） 多西環(huán)素（Doxycycline，DCC），又稱強(qiáng)力霉素
是四環(huán)素類的廣譜抑菌藥，高濃度具殺菌作用，對革蘭氏陽性菌作用明顯，曾廣泛用于治療非結(jié)核分枝桿菌性疾病。最近的研究發(fā)現(xiàn)，多西環(huán)素可以通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-1 (Matrix Metalloproteinase-l, MMP-1)的作用阻斷結(jié)核分枝桿菌的擴(kuò)散，因此正在評估其在肺結(jié)核及其他肺外結(jié)核中的使用效果。而多西環(huán)素透過血腦屏障能力較強(qiáng)，也被廣泛用于布氏桿菌、立克次氏體和鉤端螺旋體引起的腦膜炎，因此也成為結(jié)核性腦膜炎治療的一種潛在藥物[42]。
