患者為56歲女性，因“平衡功能、書寫及思維改變”就診。在首次就診前1年，患者漸出現行走困難并因此多次跌倒，但沒有嚴重受傷；同時還出現雙上肢震顫，運動時加重。首次就診時，患者幾乎不能書寫其名字。
在首次就診前4個月，患者的家人發現其言語困難，交流時頻繁停頓；電子郵件中的句子結構也不正常，但患者的家人認為其理解力是正常的。患者仍然能夠完成大部分日常生活活動，但只能做簡單的飯菜，而且還因為一次小的交通事故而不再駕駛。
既往史中值得注意的是乳腺癌病史，患者因此于7年前進行乳房切除術及術后化療和放療；其他既往史包括腎結石病史，碎石失敗后進行了全腎切除術；有尿失禁和便秘史。目前正在應用的藥物有來曲唑2.5mg/日、聚乙二醇17g/日、克索非那新10mg/日。家族史中除其母親在80歲時患有癡呆外，沒有其他癡呆或神經退行性疾病病史。
患者的首次就診是在神經科，當時查體顯示其生命體征正常；認知功能檢測顯示MMSE評分為28/30，雙上肢震顫而無法完成畫圖和書寫；進一步認知功能檢測顯示命名評分下降，難以理解語法復雜的句子；長單詞拼寫能力下降；左右手失認；觀念運動性失用、肢體運動性失用、口-顏面失用以及雙手掌握反射陽性等癥狀尤為突出；可見運動違拗。顱神經檢查較為明顯的是掃視追蹤。運動系統檢查顯示肌力正常；雙側姿勢性和動作性震顫；由于動作幅度變小和動作進行中頻現暫停現象導致手指精細運動及快速輪替動作受損；步態檢查顯示雙上肢自然擺臂減少和轉身遲緩。
隨后患者被轉診至運動障礙疾病專家診治，查體時也發現有運動遲緩、姿勢不穩、失用和肌陣攣等錐體外系體征，其中失用癥尤為突出（視頻）。
問題 1：該患者的退行性病如何定位？
患者的體格檢查中比較突出的是言語困難和失用。失用可定位于額葉或頂葉，特別是左側頂葉病變與口面失用癥及雙側肢體運動性失用癥有關[1,2]。這些失用癥也可能與傳導性或Broca失語有聯系，可能也是該患者找詞困難和對復雜句子難以理解的原因所在[3]。此外，其運動遲緩的癥狀提示病變累及錐體外系。
問題 2：你的主要臨床診斷是什么？
考慮到患者有明顯的失用癥、姿勢性震顫和運動遲緩等癥狀，患者被診斷為皮質基底節綜合征（CBS）[4]。雖然皮質基底節變性特殊的病理改變是含有4個重復序列tau蛋白的異常積蓄，但是CBS只是以臨床表現來描述，病理學上具有廣泛的鑒別診斷（Neurology?網站www.neurology.org上的表e-1）。比如，尸檢報告提示有些CBS病例具有阿爾茨海默病、路易體病及進行性核上性麻痹等疾病的病理表現[5,6]。
CBS的典型表現往往以單側肢體運動障礙為首發癥狀同時伴有皮質局灶性癥狀，可能包括皮質感覺缺失、異己手（肢）現象以及錐體束癥狀。失用癥是CBS的常見癥狀。CBS患者也可以認知障礙（包括言語障礙）為首發癥狀，而后出現運動癥狀 [7]。
考慮到患者癥狀迅速惡化，其他可以表現為CBS臨床癥狀的疾病如副腫瘤綜合征和朊病毒疾病如克雅氏病（CJD）也應考慮。眾所周知，朊病毒疾病也表現為運動障礙、肌陣攣、失語和失用[8]。
問題 3：你想要進行什么檢查和復查？
頭顱MRI檢查對一些疾病的診斷有提示作用，比如頭顱MRI檢查顯示皮層不對稱的萎縮可提示CBS的可能[9]；發現中腦萎縮可提示進行性核上性麻痹；而MRI掃描對CJD的診斷有91％-92％的敏感性和94％-95％的特異性[8]。CJD的頭顱MRI表現有皮層飄帶征（或花邊征）和基底節區FLAIR像高信號、DWI高信號以及ADC低信號。傳統的MRI掃描對阿爾茨海默病或路易體癡呆診斷的敏感性和特異性均不高。在患者首次就診前6個月，我們給她做了頭顱MRI檢查，顯示小腦蚓部輕度萎縮，額葉近中線部分萎縮；側腦室和第三腦室明顯擴大，腦室周圍和皮質下可見T2高信號病灶；胼胝體體部和壓部明顯變薄；雙側尾狀核也萎縮（圖1）。
血清和CSF的實驗室檢測也提示快速進展的神經變性過程。CSF白細胞和紅細胞計數、葡萄糖及蛋白質正常，性病研究實驗室檢測、寡克隆帶、髓鞘堿性蛋白、細胞學檢查和隱球菌抗原均為陰性，CSF 14-3-3蛋白不確定，副腫瘤標志物檢查包括Hu、Ma1、Ma2、Yo、Ri、LEMS、CV2、VGKC和Zic4抗體均為陰性；血清檢測包括甲狀腺球蛋白、甲狀腺過氧化物酶、促甲狀腺激素、維生素B1、萊姆病抗體、抗麥膠蛋白抗體IgA（AGA-IgA）、IgG、血清蛋白電泳、HIV-1/-2、甲基丙二酸、紅細胞沉降率、抗核抗體初篩、B12、葉酸以及糖化血紅蛋白A1c均正常。
30分鐘連續腦電圖顯示雙側慢波，以左半球最明顯。大腦PET掃描顯示不對稱性左頂葉代謝減低。
問題 4：你會建議哪些治療措施？
除了認知功能缺陷之外，患者的突出問題是失用癥，但目前治療手段有限。對于肌陣攣，可用左乙拉西坦、氯硝西泮或丙戊酸等試驗性治療[10]。用于治療帕金森綜合征的卡比多巴-左旋多巴也可以嘗試，但療效明顯不如特發性帕金森病。
患者開始使用左乙拉西坦治療肌陣攣，但癥狀無任何改善，隨后停藥。氯硝西泮及卡比多巴-左旋多巴也未能改善癥狀，因此也未繼續用藥。此外，加用了依他普侖（艾斯西酞普蘭）治療并發的抑郁癥。
問題 5：對于不可治性進行性神經退行性變的患者還應采取哪些治療措施？
在2年的病程中，患者病情明顯惡化：出現全面性失語，行走困難進展，需要依靠輪椅協助行動，逐漸出現情感淡漠和假性球麻痹；進一步查體發現右臂肌陣攣，四肢輕度僵硬，左手肌張力障礙，不轉動頭部無法啟動眼球運動。
我們給患者提供了語言治療，也進行了吞咽測試，結果顯示正常。通知家屬給予臨終關懷并討論大腦捐贈相關事宜；還建議患者使用飼管進食，但被家屬拒絕。患者飲食以濃流質和蔬果糊為主來維持生命。在臨終關懷中，患者出現吸入性肺炎并于發病后3年死亡。
尸體解剖顯示大腦重量為1,190g，大腦額葉和頂葉中度萎縮，顳葉輕度萎縮。冠狀切片顯示側腦室明顯擴張，皮質下白質嚴重減少（圖2）。顯微鏡下可見白質稀少，伴有軸突和髓鞘缺失，隨處可見軸索球樣改變、顆粒樣膠質細胞以及含有脂質沉積、髓磷脂沉積的吞噬細胞（圖3）。球狀神經軸索可被神經絲蛋白免疫組化所標記（圖4）。兩名神經病理學家獨立閱片均診斷為成人起病的腦白質營養不良伴軸索球樣變和顆粒樣膠質細胞。
成人起病的腦白質營養不良伴軸索球樣變，也稱遺傳性彌漫性白質腦病合并軸索球樣變（HDLS），是一種罕見的疾病，通常為常染色體顯性遺傳，不過也有散發病例報道。最近一篇綜述報道，該病發病年齡為15-78歲，平均年齡42歲。死亡年齡為17-89歲，平均為48歲。臨床表現包括癡呆、失用、共濟失調、尿失禁和錐體外系癥狀，持續時間為2個月至34年[11]。此外，抑郁、攻擊行為和精神癥狀也可能出現。鑒別診斷包括額顳葉癡呆、皮質基底節變性和其他白質腦病，如異染性腦白質營養不良、常染色體顯性遺傳腦動脈病合并皮質下梗死和白質腦病（CADASIL）以及Binswanger病[11,12]。
HDLS最明顯的特征是額葉和顳葉嚴重的白質病變，也可見丘腦和尾狀核以及皮質脊髓束和橋腦基底部出現萎縮。皮質的病變可能提示由于缺乏皮質/皮質下投射纖維的支撐而導致神經元死亡，或者可能因為穿過細胞核的白質纖維束受損而引起這些神經元死亡[12,13]。中央前回和中央后回最容易累及，而U纖維則相對較少累及。MRI檢查可見雙側白質異常信號，也可見胼胝體變薄及小腦退行性變，但這些MRI表現缺乏特異性[12]。
近幾年研究認為編碼集落刺激因子受體1（CSF1R）的酪氨酸激酶功能區發生雜合基因突變與HDLC有關[14]，但這個基因與散發病例之間的關系還不太確定。
在發現CSF1R突變之前，該疾病確診的唯一方法就是通過組織病理學。顯微鏡下可見廣泛腦白質病變伴有損害區軸索球樣變和吞噬細胞。比耳朔夫斯基（Bielschowsky）銀染、Bodian 銀染以及抗神經絲單克隆抗體免疫組化染色都能很好地顯示球樣變的軸索。此外，小腦可見明顯的浦肯野細胞丟失。目前，支持性治療是該患者唯一可選的治療措施。
圖1 患者頭顱MRI橫切面液體衰減反轉恢復序列
雙側額上回皮質下白質及中央前回可見融合的T2高信號；腦室旁白質T2高信號，雙側旁中央小葉萎縮。
圖2 前連合層面的冠狀切面影像
皮質下白質明顯萎縮。
圖3 白質稀少，可見軸索球樣改變（開放箭頭）和顆粒樣膠質細胞（箭頭）的白質稀少
蘇木精與伊紅染色，放大600倍。
圖4 神經絲蛋白免疫組化染色顯示球樣變的軸索
神經絲蛋白染色，放大100倍。
（全文終）
編輯：李會琪
