早在1877年Jean-Martin Charcot就已描述帕金森病(Parkinson's disease, PD)患者存在認知和性格改變，但是直到20世紀60年代帕金森病癡呆(Parkinson's disease dementia, PDD)才引起學者們的廣泛關注。據統計，PD患者中PDD的發生率為24%～31%[1]，有70%～80%的PD患者最終會發展為PDD[2]，在各種類型的癡呆中PDD占3%～4%[1]，而且PD患者以每年10%的速度進展為PDD[3]。因而PDD已成為嚴重影響老年人社會功能和生活質量的疾病。然而，目前國內臨床醫師對此重視不足，且相關研究甚少，為了更好地指導臨床實踐以及促進國內對PDD的相關研究，有必要制定適合于我國的PDD診斷標準和治療指南。
與非癡呆PD患者比較，PDD患者的錐體外系癥狀以姿勢障礙、步態異常等中軸癥狀更常見，而震顫相對少見，這可能與其他非多巴胺能遞質系統出現異常有關，因而這些患者對左旋多巴療效相對不敏感。
通常認為PDD屬于'皮質下癡呆'，但新近研究表明早中期PDD患者主要表現為'皮質下癡呆'，以執行能力下降更為突出；而晚期PDD患者兼具'皮質下癡呆'及'皮質性癡呆'的特點。在注意力、執行能力、視空間能力及記憶力方面均表現出異常。
(1)注意力：波動性認知功能障礙，尤其是注意力及警覺性波動是路易體癡呆(dementia with Lewy bodies, DLB)患者的特征性表現，但臨床研究顯示，29%的PDD患者也存在注意力的波動、減退及警覺性下降，表現為不能集中于相關的信息及加工過程，例如在數字廣度順背及倒背、完成2個連續的指令等測驗中PDD患者均存在注意力的減退。臨床診斷簡要評估方法：①100連續減7，出現2次或以上錯誤；②從12月份倒數至1月份，遺漏2個或以上月份、月份順序錯誤或在90 s內不能完成；以上均提示注意力下降。臨床醫生可擇其一進行評估。
(2)執行能力：正常的執行能力應該能夠從眾多的信息中選擇必要的信息，形成推理，實施計劃行為并解決問題。執行功能障礙的患者不能按照要求完成一個較復雜的任務(如倫敦塔測驗)。PDD患者在詞語流暢性(屬于執行功能一部分)、連線測驗、倫敦塔測驗、Wisconsin卡片分類等測驗中表現出執行功能的啟動、維持、轉換能力及解決問題能力的下降。臨床診斷簡要評估方法：①詞語流暢性：請患者在1 min內說出盡可能多的動物名稱，<11個/min提示執行能力異常；②畫鐘試驗：請患者畫1個鐘表，標明數字刻度，并指示出11點10分。不能正確填寫數字刻度或時間指向錯誤均提示執行能力異常。臨床醫生可擇其一進行評估。
(3)視空間能力：PDD患者視空間辨別能力下降極為突出，尤其在視覺分辨力、物體形狀辨別及積木設計等方面減退明顯。臨床診斷簡要評估方法：MMSE量表中描摹畫圖試驗。
(4)記憶力：PDD患者可有記憶障礙，主要表現為檢索型記憶障礙，即患者可形成并貯存信息，但難以回憶，可能是由于回憶的內容和時間缺乏空間聯系導致，回憶中給予提示有助于準確回答。臨床診斷簡要評估方法：①MMSE量表中3項物體(皮球、國旗、樹木)即刻和短期(3～5 min后)回憶測驗，回憶中忘記任何一項物體均視為記憶力受損；②蒙特利爾認知評估量表(MoCA)中的記憶檢測部分。即刻回憶不計分，延遲回憶(5 min后)≤3分，視為記憶力受損，線索回憶部分(分類提示和多選提示)不計分，它有助于臨床醫生區分編碼型記憶障礙和檢索型記憶障礙。
根據國際運動障礙學會(MDS)制定的PDD的診斷指南(2007版)，可采用如下診斷標準。相關標準的評估方案見表1。
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表1 臨床醫師診斷PDD的簡明評估方案 |
臨床醫師診斷PDD的簡明評估方案
| 診斷標準 | 評估方法 |
|---|---|
| 1.確診原發性PD | 英國腦庫標準 |
| 2.癡呆在PD發病1年后出現 | 患者或家屬提供病史或既往就醫記錄 |
| 3.智能減退并影響日常生活 | MMSE<26分a，詢問經濟支配、社會交往、決策力、準確服藥b |
| 4.認知功能評估 | (以下4項中至少2項) |
| 注意力 | 100連續減7、倒數月份c |
| 執行力 | 詞語流暢性(1 min內少于11個)、畫鐘表(不能完成) |
| 視空間能力 | 描摹交叉五邊形(不能完成) |
| 記憶力 | 即刻回憶、短期回憶(忘記至少1項物體) |
| 5.精神行為評估 | 簡明神經精神量表(NPI) |
注：a此標準適用于年齡在80歲以下或接受10年及以上教育的患者，非此范圍的患者可參考文獻[18]的標準。bPDD患者日常生活能力的評估可采用日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale, ADL)中的工具性日常生活活動量表來評估患者的服藥、家庭財務管理、購物、乘交通工具等8個方面的內容。MDS推薦藥丸問卷法(the Pill Questionnaire)評估認知障礙是否影響日常生活能力：(1)患者能準確地描述所服用的藥物、劑量或顏色及服藥的時間，表明無影響；(2)患者需在家屬或照料者的提醒下講述以上內容，但家屬或照料者證明患者日常生活中在沒有監督的情況下能安全可靠的服藥，表明無影響，否則視為影響到日常生活能力；(3)患者即使在家屬的幫助下也不能描述所服用的藥物，表明影響到日常生活能力。c100連續減7出現2次或以上錯誤，倒數月份遺漏2個或以上月份、月份順序錯誤或90 s內未完成
①按照英國腦庫PD診斷標準和2006年中華醫學會神經病學分會PD及運動障礙學組制定的PD診斷標準確診的原發性PD；②在此基礎上，1年后隱匿出現緩慢進展的認知障礙，且此認知障礙足以影響患者的日常生活能力(如社交、家庭財務管理和藥物服用等)。以上2項須兼具，缺一不可。
①情緒或性格改變；②視幻覺；③日間過度睡眠；④各種形式的妄想及其他形式的幻覺。可采用神經精神量表(Neuropsychiatric Inventory，NPI)進行評估，MDS推薦每項≥3分視為異常。
①存在腦卒中的神經系統局灶體征及神經影像學證據，且符合臨床可能的血管性癡呆(VaD)診斷；②卒中后3個月內出現的認知障礙，或認知障礙急劇惡化或呈階梯樣進展；③認知障礙可由明確的內科(系統性疾病、藥物中毒、維生素缺乏等)、醫源性因素(如服用抗膽堿能藥物)或神經系統其他疾病解釋。
①注意力障礙，可有波動性；②執行功能障礙；③視空間能力障礙；④自由回憶功能障礙，給予提示后可改善。
①存在其他認知域功能障礙(非4中所列)，如阿爾茨海默病(AD)型記憶障礙(記憶貯存困難，經過提示不能改善)；②不能明確錐體外系癥狀與癡呆癥狀發生的時間順序；③存在可導致認知損害的其他原因，雖然它并不能解釋該患者的認知障礙。
波動性認知障礙、反復發作的視幻覺和錐體外系癥狀是DLB臨床表現的3主征。PDD較難與DLB鑒別。目前仍采用'1年原則'作為兩者的鑒別診斷。臨床上，如果癡呆在錐體外系癥狀出現后1年以上才發生，則傾向于診斷為PDD；如果癡呆先于錐體外系癥狀出現，或者癡呆在錐體外系癥狀出現后1年以內即發生，則傾向于診斷為DLB。
通常認為AD屬于'皮質性癡呆'，主要臨床特征為以記憶損害(信息貯存障礙)尤其情景記憶損害為主的全面高級皮質功能障礙，包括失語、失用、失讀、失認等，可以有淡漠、易激惹、缺乏主動性活動等表現。早中期PDD屬于'皮質下癡呆'，以注意力、視空間能力及執行力下降更突出。晚期PDD亦表現為全面的認知功能減退，與AD較難鑒別。
指由腦血管因素致腦組織損傷而引起認知障礙的一組臨床綜合征。其臨床特征應包括以認知功能下降為核心表現的癡呆癥狀和有神經系統癥狀、體征和影像學證據的腦血管病，且兩者存在明確的相關性。一般情況下多發生于卒中后3個月內，認知功能障礙急劇惡化或呈階梯樣進展是其特點。診斷PDD時應首先排除VaD的可能。
本方案的制定依據美國神經病學學會(AAN)2006年發表的關于對PD伴抑郁、精神癥狀和癡呆表現的評估及治療實施方案，歐洲神經病學學會聯合會(EFNS)2007年制定的關于各種類型癡呆的治療指南以及EFNS與MDS歐洲分會制定的晚期PD的治療指南。
1．PDD患者應停用抗膽堿能藥物(如苯海索)和金剛烷胺，并及早給予膽堿酯酶抑制劑治療。
2．PDD患者出現幻視、錯覺等精神癥狀時，應依次考慮減量或停用苯海索、金剛烷胺、多巴胺受體激動劑及單胺氧化酶-B(MAO-B)抑制劑；若癥狀仍無改善，則將左旋多巴逐漸減量；若采取以上措施仍有癥狀或錐體外系癥狀惡化，則宜選擇療效確切、錐體外系不良反應小的非經典抗精神病藥物，并爭取以最小劑量獲得最佳療效。
3．PDD患者錐體外系癥狀的治療原則與原發性PD治療相同，多巴胺替代療法仍為一線治療藥物。由于多巴胺受體激動劑易導致幻視等精神癥狀，不列入PDD的一線治療藥物。MAO-B抑制劑及兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)抑制劑也可誘發精神癥狀，應謹慎應用。
4．多巴胺替代療法與抗精神病治療是一對矛盾，一種癥狀的改善可能導致另一種癥狀的惡化，治療中應遵循的原則是盡可能用最少的多巴胺制劑控制運動癥狀，用最低的抗精神病制劑控制幻視等精神癥狀。
在眾多的膽堿酯酶抑制劑中，重酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)可改善PDD患者的注意力、記憶力及執行功能(2個Ⅱ級證據，推薦水平B級)，對神經精神癥狀亦有不同程度的改善作用(推薦水平B級)。另外一個具有循證醫學證據(1個Ⅰ級和1個Ⅱ級證據，推薦水平B級)的藥物為多奈哌齊(donepezil)。卡巴拉汀與多奈哌齊的推薦治療劑量分別為6～12 mg/d和5～10 mg/d，宜從小劑量緩慢增加至治療劑量。主要的不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀，部分患者震顫癥狀可有輕到中度加重，其他錐體外系癥狀并無明顯加重，因而膽堿酯酶抑制劑用于PDD治療是安全的。
氯氮平(clozapine)能改善PDD患者視幻覺、妄想等精神癥狀，且無加重錐體外系癥狀的副作用，因而AAN推薦應用氯氮平治療PDD患者的精神癥狀(1個Ⅰ級證據，1個Ⅱ級證據，推薦水平B級)。該藥物最大的副作用為粒細胞減少，因而服用該藥物的患者應定期復查粒細胞絕對值。喹硫平(quetiapine)也可以考慮應用于PDD患者的精神癥狀治療(1個Ⅱ級證據，推薦水平C級)。其他一些非經典的抗精神病藥物，如利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)等明顯加重錐體外系癥狀，并無改善PDD患者精神癥狀的作用，因而不被推薦用于PDD精神癥狀的治療(2個Ⅱ級證據，不推薦水平B級)。卡巴拉汀和多奈哌齊也有改善精神癥狀的作用(推薦水平分別為B級和C級)。
目前尚缺乏針對PDD患者抑郁癥狀的治療研究。臨床研究表明，多巴胺受體激動劑普拉克索(pramipexole)和MAO-B抑制劑具有確切的抗抑郁作用，對于不伴有精神癥狀的患者可以適量應用，但應注意監測患者的精神癥狀。三環類抗抑郁藥(阿米替林、丙咪嗪等)治療PD患者的抑郁癥狀具有循證醫學證據，但由于其抗膽堿能作用并不適用于PDD患者的治療。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)是目前PD伴抑郁患者最常用的藥物，但其抗抑郁效果不及三環類抗抑郁藥。由于SSRI類抗抑郁藥副作用較輕，目前仍然是PDD患者伴抑郁癥狀時的推薦治療藥物，起始治療6～12周，維持治療4～9個月，密切觀察可能的并發癥。
執筆 陳生弟 陳海波 譚玉燕
