細胞因子風暴和細胞因子釋放綜合征是危及生命的全身性炎癥綜合征，涉及循環系統內細胞因子水平升高和免疫細胞過度活化。其觸發原因可以是治療、病原體、癌癥、自身免疫病和單基因病。臨床醫生準確識別細胞因子風暴非常重要，因其具有重要預后和治療意義。
12月3日，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表綜述《細胞因子風暴》（Cytokine storm. N Engl J Med 2020;383:2255-73）。這篇綜述為細胞因子風暴討論了該綜合征的病理生理學特征、臨床表現和治療；并且概述了以下幾方面病因：醫源性、病原體誘發、腫瘤誘發和單基因病或自身免疫性疾病。該綜述還系統總結了Covid-19相關的細胞因子風暴。這篇長達19頁、正文部分近8000個英文單詞的綜述由CAR T領軍人物、賓夕法尼亞大學醫學院Carl June及其同事David Fajgenbaum教授撰寫，其希望通過本文為臨床醫生提供細胞因子風暴的統一定義，以及管理細胞因子風暴所必需的分期、評估和治療工具。我們僅在此介紹該綜述的部分內容。閱讀全文和全部圖表，尤其是參與細胞因子風暴的細胞類型、病原體誘發的細胞因子風暴、單基因或自身免疫性細胞因子風暴以及與COVID-19相關的細胞因子風暴，請點擊微信小程序圖片，或訪問NEJM醫學前沿APP或官網。 交易擔保 NEJM醫學前沿 細胞因子風暴 小程序
今年距離首次描述嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法后的細胞因子風暴已有10年，距離文獻中首次使用細胞因子風暴一詞描述異基因造血干細胞移植后的急性移植物抗宿主病這一移植綜合征已有27年。如今，Covid-19大流行再次提醒我們有效宿主免疫應答的關鍵作用，而免疫失調會對機體造成巨大破壞。過度免疫應答被懷疑是1918-1919年流感大流行的患者死因之一。事實上，與引起甲型流感的常見參考毒株相比，從1918年大流行分離出的一種重構H1N1病毒在小鼠中引發了明顯的肺部炎癥。用于消除細胞因子風暴的最早靶向療法之一是抗白介素-6（IL-6）受體單克隆抗體托珠單抗，起初被用于治療特發性多中心型卡斯爾曼病。細胞因子風暴或細胞因子釋放綜合征目前尚無獲得廣泛認可的定義，關于這些疾病與適當炎癥反應之間的區別，目前也有分歧。雖然細胞因子風暴在無病原體而細胞因子水平升高的疾病中容易識別，但重度感染后正常應答和失調應答的界限卻是模糊的，特別是考慮到某些細胞因子可能既有助于控制感染，同時也對宿主有害。這些炎癥介質的相互依賴使得正常應答和失調應答之間的區別進一步復雜化。細胞因子風暴是一種涵蓋數種以全身癥狀、全身炎癥和多器官功能障礙為特征的免疫失調性疾病，如果治療不當，可能導致多器官功能衰竭（圖1）。細胞因子風暴的發病和持續時間不同，具體取決于病因和給予的治療。雖然細胞因子風暴的最初驅動因素可能不同，但后期臨床表現卻趨同并經常重疊。幾乎全部細胞因子風暴患者均有發熱，重度病例可能有高熱。此外，患者可能有疲勞、厭食、頭痛、皮疹、腹瀉、關節痛、肌痛和神經精神癥狀。這些癥狀可能是由細胞因子誘發的組織損傷或急性期生理變化直接導致，也可能是由免疫細胞介導的應答導致。病例可迅速發展為彌散性血管內凝血，并伴有血管閉塞或災難性出血、呼吸困難、低氧血癥、低血壓、止血失衡、血管擴張性休克和死亡。許多患者有呼吸系統癥狀，包括咳嗽和呼吸急促，并且可發展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）伴低氧血癥，可能需要機械通氣。過度炎癥、凝血病和低血小板計數的聯合作用使細胞因子風暴患者成為自發性出血的高危患者。圖1. 細胞因子風暴的臨床表現
重度細胞因子風暴病例還可發生腎衰竭、急性肝損傷或膽汁淤積，以及與應激相關的心肌病或Takotsubo綜合征樣心肌病。腎功能障礙、內皮細胞死亡和急性期低白蛋白血癥的聯合作用可導致毛細血管滲漏綜合征和全身性水腫，即與接受大劑量IL-2治療的癌癥患者相似的變化。與T細胞免疫治療相關的神經毒性被稱為與免疫效應細胞相關的神經毒性綜合征或與細胞因子釋放綜合征相關的腦病。神經毒性作用常常遲發，即在細胞因子風暴發生幾日后出現。細胞因子風暴的實驗室檢查結果因人而異，受基礎病因影響。非特異性炎癥標志物（如C反應蛋白）普遍升高，并且與嚴重程度相關。許多患者出現高甘油三酯血癥及各種血細胞計數異常，如白細胞增多、白細胞減少、貧血、血小板減少，以及鐵蛋白和D-二聚體水平升高。循環系統內的細胞計數變化很可能是由于以下幾方面的復雜相互作用：細胞因子誘發的骨髓內細胞生成和動員變化、免疫介導的破壞和趨化因子誘導的遷移。患者通常有血清炎癥細胞因子水平顯著升高，如干擾素γ（或者CXCL9和CXCL10，干擾素γ誘導的趨化因子）、IL-6、IL-10和可溶性IL-2受體α（T細胞激活的標志物）。在CAR T細胞療法誘發的細胞因子風暴和其他幾種細胞因子風暴疾病中可觀察到血清IL-6水平顯著升高。細胞因子風暴患者的評估方法應完成以下三個主要目標：確定基礎疾病（并排除可能與細胞因子風暴有相似表現的疾病）、嚴重程度和臨床軌跡。應對所有細胞因子風暴疑似病例進行全面感染檢查，以及腎功能和肝功能的實驗室評估。應測定炎癥急性期生物標志物（如CRP和鐵蛋白）和血細胞計數，因為這些指標與疾病活動度有關。如果呼吸評估需要，應進行動脈血氣分析。細胞因子曲線可能有助于確定相對于基線值的趨勢，但獲得這些結果通常需要一段時間，因此無法成為即時檢查的一部分，也無法指導治療決策。確定細胞因子風暴的基礎疾病可能比較困難。細胞因子風暴并非排除性診斷，而且可能涵蓋多種疾病。例如，患者可能同時患膿毒癥和細胞因子風暴。重要的是區分醫源性原因（如CAR T細胞療法）導致的細胞因子風暴和全身感染引起的細胞因子風暴，因為對敗血癥患者使用免疫抑制治療可能有害。遺憾的是，僅僅根據臨床表現，我們很難區分膿毒癥導致的細胞因子風暴和CAR T細胞療法導致的細胞因子風暴。考慮細胞因子風暴時應排除的疾病包括過敏和對微生物感染的生理反應。用于預測和評估細胞因子風暴嚴重程度的分級系統因病因而異。血清生物標志物（包括糖蛋白130 [gp130]、干擾素γ和IL-1受體拮抗劑[IL1RA]）可預測CAR T細胞療法誘發的細胞因子風暴的嚴重程度，另外還有分級量表可評估當前的嚴重程度。炎癥涉及在多細胞生物體中進化形成的生物機制，該機制可通過激活先天和適應性免疫應答來抑制侵入體內的病原體并應對損傷。細胞因子風暴中的免疫系統過度激活可能是由以下原因引起：不適當的觸發或危險感知，在無病原體的情況下引發應答（如在涉及炎性小體不適當激活的遺傳病或特發性多中心卡斯爾曼病中）；不適當或無效的應答幅度，涉及效應免疫細胞的過度激活（如CAR T細胞療法引起的細胞因子風暴）、壓倒性的病原體負擔（如膿毒癥）或未控制的感染和長時間免疫激活（如與EB病毒[EBV]相關的HLH）；或者未能消除免疫應答并恢復穩態（如在原發性HLH中）。由于細胞因子風暴目前并無統一定義，并且關于細胞因子風暴和生理性炎癥反應之間的區別存在分歧，因此我們提出識別細胞因子風暴的以下三項標準：循環系統內細胞因子水平升高，全身急性炎癥癥狀，以及有超出對病原體（如果有病原體）正常應答水平的炎癥導致的繼發性器官功能障礙（通常為腎、肝或肺功能障礙）或者細胞因子驅動的器官功能障礙（如果無病原體）。簡而言之，細胞因子風暴涉及可引起附帶損傷的免疫應答，且附帶損傷可能超過免疫應答的直接益處。因此，在病原體負擔高的情況下，如果未發生過度繼發性器官功能障礙，則通過很高的炎癥反應來控制感染可能是適合的，然而在與癌癥相關的HLH或特發性多中心卡斯爾曼病中，同樣高水平的細胞因子屬于病理狀態，即細胞因子風暴，因為并無需要免疫應答的病原體，并且中和細胞因子的藥物和其他抗炎藥物對患者有益。圖2. 細胞因子風暴的病理生理學特征。
由于細胞因子半衰期短，循環系統內的細胞因子水平可能無法準確反映局部組織內的水平，而且并非世界各地都有測定條件，因此循環系統內的細胞因子水平很難測定。對于超出正常范圍的細胞因子水平升高，我們并未提出具體閾值，而且由于缺乏證據，我們也不推薦特定的細胞因子組合，也無法列出必定會升高的細胞因子。但我們相信未來這將是一個重要研究領域，可以從多學科系統性評估中獲益。先天免疫系統的細胞是抵抗病原體的第一道防線。中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞可識別病原體、生成細胞因子并吞噬病原體和細胞。此外還有許多其他先天免疫細胞，如樹突狀細胞、γ-δ T細胞和自然殺傷細胞（NK）。先天免疫細胞利用模式識別受體（不是針對任何特定抗原的受體）識別各種入侵微生物并做出應答，其應答方式是生成細胞因子，進而激活適應性免疫系統的細胞。適應性免疫系統包括B細胞和T細胞。T細胞分化成具有不同效應細胞功能的許多亞群，這些亞群可能參與了細胞因子風暴。細胞因子風暴的發病機制中最常涉及的先天細胞包括中性粒細胞、巨噬細胞和NK細胞。中性粒細胞可產生中性粒細胞胞外陷阱，這是一個纖維網絡，可促進血栓形成，并在細胞因子風暴期間增加生成的細胞因子。巨噬細胞是組織常駐細胞，常由循環系統內的單核細胞產生，不分裂；它們具有多種功能，包括吞噬衰老細胞、組織修復和免疫調節，以及抗原呈遞。在多種形式的細胞因子風暴中，巨噬細胞被激活并分泌過量細胞因子，最終造成重度組織損傷，導致器官衰竭。干擾素γ可誘導巨噬細胞吞噬血細胞，這可能導致了細胞因子風暴患者常見的血細胞減少。在某些類型的細胞因子風暴中，NK細胞的細胞溶解功能減弱，這可能導致長時間抗原刺激和炎癥難以消除。過多的IL-6可能減少穿孔素和顆粒酶的生成，從而介導NK細胞功能受損。相對而言，我們近些年才對細胞因子風暴這一疾病有所認識。分子克隆技術的出現幫助我們發現了細胞因子風暴涉及的全套細胞因子和趨化因子（表1），也推動了我們對這一疾病的認識。重組細胞因子（如IL-1、IL-6、TNF和干擾素γ）治療癌癥患者可產生重度毒性作用或導致死亡，這與細胞因子在細胞因子風暴中作為過度炎癥介質發揮核心作用相符。反過來，使用單克隆抗體中和特定細胞因子可以減輕癥狀和改善器官功能，這表明過高水平的某些細胞因子在多種類型的細胞因子風暴中發揮關鍵作用。表1. 細胞因子風暴的臨床原因、病理驅動因素和治療方法*
復雜且相互連接的細胞類型、信號通路和細胞因子網絡參與了細胞因子風暴。干擾素γ、IL-1、IL-6、TNF和IL-18是細胞因子風暴中水平常升高的關鍵細胞因子，被認為具有核心免疫病理作用。臨床上，干擾素γ會引起發熱、寒戰、頭痛、頭暈和疲勞。依帕伐單抗（emapalumab）是與干擾素γ結合的單克隆抗體，最近被批準用于治療原發性HLH患者的細胞因子風暴。依帕伐單抗可能對其他細胞因子風暴也有效，如巨噬細胞活化綜合征或與CAR T細胞相關的細胞因子風暴，但用于后者時依帕伐單抗可能會減弱CAR T細胞的抗癌作用。CAR T細胞經過基因工程改造，用于識別和清除CD19+淋巴瘤細胞；輸入CAR T細胞可誘發細胞因子風暴，以及超生理水平的干擾素γ和IL-6。高度活化的CAR T細胞顯然是細胞因子風暴的啟動因素。雖然一些研究提示發揮驅動作用的細胞因子是由CAR T細胞釋放，進而導致T細胞活化和炎癥細胞因子釋放這一正反饋環，但最近的小鼠研究提示，細胞因子和介導細胞因子風暴嚴重程度的因子并非CAR T細胞生成，而是巨噬細胞生成，并且可通過IL-6和白介素阻滯劑逆轉。腫瘤溶解很可能也是通過誘導靶細胞焦亡來促進細胞因子風暴。由于IL-6阻滯劑可高效逆轉大多數患者的癥狀和器官功能障礙，因此在CAR T細胞療法誘發的細胞因子風暴中，IL-6可能是發揮驅動作用的細胞因子。糖皮質激素和IL-1抑制劑也可有效治療此類細胞因子風暴。使用其他與T細胞結合的免疫療法（如blinatumomab，這是一種與CD19+和CD3+ T細胞結合的雙特異性抗體）時，也可觀察到細胞因子風暴。與CAR T細胞類似，活化的T細胞可啟動細胞因子風暴，巨噬細胞活化可推動blinatumomab誘發的細胞因子風暴；抗IL-6抗體也對此類細胞因子風暴有效。然而，并非所有接受CAR T細胞或blinatumomab治療的患者都會發生細胞因子風暴，所以可能有其他因素（如CAR結構和設計、疾病負擔和宿主基因組背景）在其中產生影響。在最近一項關于NK細胞CAR療法的研究中，并無細胞因子風暴，甚至并無IL-6水平升高的病例報告，這可能是由于與T細胞相比，NK細胞生成的IL-6較少，并且與骨髓細胞之間有不同串流方式。細胞因子風暴的其他醫源性病因包括利妥昔單抗、基因療法、免疫檢查點抑制劑、心臟旁路手術和異基因干細胞移植，以及用于生物戰的生物制劑，如葡萄球菌腸毒素B和土拉熱弗朗西絲菌。細胞因子風暴的一般治療策略包括旨在維持關鍵器官功能的支持性治療，控制基礎疾病和消除導致免疫系統異常激活的觸發因素，以及靶向免疫調節或非特異性免疫抑制（旨在限制被激活的免疫系統造成的附帶損傷）。鑒于針對免疫系統各個方面的新療法越來越多，我們也具備了探索疾病生物學機制的能力，因此接下來的研究重點應該是發現可用于各種細胞因子風暴藥物，以及可為適當患者（不論基礎疾病如何）選擇適當藥物的精準診斷方法。對全身性幼年特發性關節炎患者進行的一項研究表明，其中有些患者亞組的細胞因子譜是以IL-6和IL-18為主，這提示現有的一些療法可能有效。同樣，最近發現生物標志物可有效預測阿那白滯素或托珠單抗治療有效的成年發病型斯蒂爾病患者。精準腫瘤學取得的進展提示，我們需要對細胞因子風暴開展類似研究，從而可以跨越疾病界限識別出特異性治療靶點，以及識別出提示某些藥物有效的標志。此外，研究者正在評估通過血漿置換和血漿過濾柱（可吸附細胞因子）治療細胞因子風暴。我們在治療細胞因子風暴時一定要應考慮幾個因素。使用現有藥物（抗IL-6、抗干擾素γ或抗IL-1β抗體）中和循環系統內水平升高的某一細胞因子并不一定有效，而阻斷循環系統內偏低或正常的某一細胞因子卻可能有效（如果該細胞因子是過度炎癥回路的關鍵組分成分或者如果組織內的水平可能升高）。此外，本綜述中提到的各種治療方法均具有其獨特的副作用和風險特性。所有靶向藥物均具有靶點特異性風險，而聯合治療較單藥治療有更多的潛在風險。此外，病理性過度炎癥本身就是一種免疫缺陷，可使患者面臨感染風險，而免疫抑制劑極有可能進一步增加感染風險。在這樣一個分析細胞因子譜和實施個體化用藥的時代，我們對患者采取經驗性治療時必須實施監測并采取適當預防措施，而且一定要通過隨機對照試驗評估療效和安全性。炎癥反應期間的輕度、繼發性器官功能障礙如果有助于宿主戰勝感染并存活，那么這種炎癥反應在進化上就是可以接受的。如果炎癥反應導致過度器官功能障礙，使宿主（在無通氣支持和透析的情況下）在生存和繁殖適度方面面臨風險，那么這種炎癥反應就是病理性的。我們體內存在調節免疫應答和預防細胞因子風暴的廣泛調節機制。然而，醫源性原因、病原體、癌癥、自身免疫和自身炎癥機制等仍然可能導致細胞因子風暴。鑒別具有保護作用的炎癥反應和病理性的細胞因子風暴將影響我們采取的治療方案，但兩者的鑒別相當困難。細胞因子風暴尚無統一定義，而且在如何定義以及某些疾病（如COVID-19）是否應納入細胞因子風暴疾病譜方面，仍有許多爭議。我們根據以下標準提出了細胞因子風暴的統一定義：循環系統內細胞因子水平升高，急性全身炎癥癥狀，以及有超出對病原體（如果有病原體）正常應答水平所導致的繼發性器官功能障礙。在“多組學”分析和免疫系統治療性調節方面的不斷進展和來自各方的協同努力，將使細胞因子風暴患者的結局持續改善。
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