·綜述·
雷蕾 綜述 陳俊杰 岑瑛 審校
(四川大學華西醫(yī)院燒傷整形科，四川 成都 610041)
【摘要】纖維化疾病是臨床上常見的疾病，至今仍是一個治療難題。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)中PPAR-γ亞型的活化或激動劑在器官纖維化的發(fā)生過程中有調(diào)節(jié)作用，可減緩纖維化進程。本文就PPAR-γ與肝、腎、肺、心肌、眼及皮膚等器官纖維化發(fā)病關(guān)系的研究現(xiàn)狀與進展做一綜述。
【關(guān)鍵詞】PPAR-γ； 肝纖維化； 腎纖維化； 肺纖維化； 皮膚纖維化
器官纖維化疾病是各種致病因素導致的細胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)在組織器官內(nèi)持續(xù)過度沉積，最終導致器官結(jié)構(gòu)改變及功能減退。過多沉積的 ECM并不具備原來器官實質(zhì)細胞的結(jié)構(gòu)和功能，最終可能導致器官的永久性損傷甚至死亡[1]。器官纖維化疾病是在臨床上常見且非常難以治療的疾病，波及范圍較廣，嚴重威脅著患者的健康和生命，可發(fā)生于各個器官，主要有：肝纖維化、腎臟纖維化、肺纖維化、心肌纖維化、眼纖維化和皮膚纖維化等。目前纖維化疾病是臨床上的一個治療難題，近幾年已經(jīng)成為醫(yī)學研究熱點[2-3]。近年有研究發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated receptors, PPARs)中PPAR-γ亞型的活化或激動劑在各種器官纖維化疾病的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要的調(diào)節(jié)作用，可以減緩纖維化疾病的進程[4-6]。本文現(xiàn)就PPAR-γ與纖維化疾病關(guān)系的研究進展做一綜述。
PPAR-γ是一類屬于核激素受體家族成員的轉(zhuǎn)錄因子[8]，其在炎癥、肥胖、腫瘤、胰島素抵抗、動脈粥樣硬化以及糖代謝等病理生理過程中起到重要的調(diào)節(jié)作用[9-13]。PPAR-γ在蛋白結(jié)構(gòu)上可分為4個主要的功能域，N端結(jié)構(gòu)域包括A/B區(qū)構(gòu)成的轉(zhuǎn)錄活化調(diào)節(jié)區(qū)和C區(qū)形成的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，D區(qū)形成的可變形鉸鏈區(qū)為轉(zhuǎn)錄活性調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，位于C端的E/F區(qū)則形成配基結(jié)合結(jié)構(gòu)域。其中配基結(jié)合結(jié)構(gòu)域與配體結(jié)合后再聯(lián)合轉(zhuǎn)錄活化區(qū)并與其相互作用影響PPAR-γ基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)[14]。
2.1 PPAR-γ與肝纖維化 肝纖維化是慢性肝病向肝硬化發(fā)展的重要中間環(huán)節(jié)，ECM合成和降解不平衡最終導致ECM過度沉積是慢性肝損傷發(fā)展成肝纖維化的主要原因。PPAR-γ活化可抑制ECM mRNA 表達，使ECM合成減少，從而發(fā)揮抗肝纖維化作用[15]。降低肝星狀細胞(HSCs)中過量表達的PPAR-γ、α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)、I型膠原蛋白和羥脯氨酸水平，達到抑制肝纖維化的目的[16]。康誼等[17]通過實驗證明，肝纖維化程度越重，PPAR-γ mRNA表達越低，而α-SMAmRNA表達越高，從而表明PPAR-γmRNA表達的下降可能使α-SMA的數(shù)量增加，加速肝纖維化的形成。因此，我們推測提高PPAR-γmRNA表達可能改善肝纖維化。一氧化氮在纖維化的發(fā)生過程中起重要作用。黃津等[18]研究發(fā)現(xiàn)，用PPAR-γ激動劑干預人肝星狀細胞(LX-2)能降低誘導型一氧化氮合酶的表達及活性，從而降低一氧化氮的合成，減少HSC活化和增殖引起的炎癥介質(zhì)的釋放，最終達到抗肝纖維化的作用。因此，PPAR-γ在肝纖維化的防治中起重要作用，但機制有待進一步闡明。
2.2 PPAR-γ與腎臟纖維化 腎臟纖維化是一個漸進性的病理發(fā)展過程，其形成涉及細胞、細胞因子、ECM等因素之間復雜的相互作用，其中ECM的合成增多及降解減少，最終導致ECM的過度堆積是腎臟纖維化的主要病理過程，PPAR-γ對其中的多種因素和環(huán)節(jié)產(chǎn)生影響。PPAR-γ在正常腎臟主要表達于髓質(zhì)集合管和間質(zhì)細胞，遭受損傷性刺激時腎組織PPAR-γ表達會升高，且其表達位置可發(fā)生改變，在受損細胞上表達增強，這是一種保護性的代償反應(yīng)，使其更易被配體活化，對抗組織細胞損傷等炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)以及繼發(fā)的間質(zhì)成纖維細胞增殖。劉輝等[19]通過觀察PPAR-γ激動劑對體外培養(yǎng)正常大鼠腎系膜細胞中轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)表達的影響證明，PPAR-γ通過下調(diào)TGF-β從而發(fā)揮抗腎臟纖維化作用。噻唑烷二酮(TZDs)是PPAR-γ激動劑，包括吡格列酮和羅格列酮。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及其抑制劑(TIMPs)的平衡在ECM的降解過程中起重要作用。TGF-β能降低MMPs的活性，促進其抑制劑TIMP的產(chǎn)生，使ECM成分升高，導致腎臟纖維化。實驗證明，PPAR-γ被羅格列酮和吡格列酮激活后，能通過TGF-β途徑降低TIMP活性，從而改善腎臟組織纖維化[20]。李相友等[21]研究證明，血管緊張素能改善糖尿病大鼠TGF-β、α-SMA mRNA及蛋白水平上調(diào)、PPAR-γ mRNA及蛋白水平表達下調(diào)的現(xiàn)象，從而顯著抑制腎小管纖維化，間接表明PPAR-γ上調(diào)可能有抑制腎小管纖維化的作用。何泳[22]通過實驗觀察到12周末的5/6腎大部分切除大鼠腎組織中PPAR-γ mRNA及蛋白水平降低，且在光鏡下觀察到腎小球中局灶階段性硬化、腎小管上皮細胞變性等纖維化表現(xiàn)，故推測PPAR-γ表達下降與腎間質(zhì)纖維化有關(guān)，上調(diào)PPAR-γ表達可能有改善腎臟纖維化功能；同時在5/6腎大部分切除、單側(cè)輸尿管梗阻、糖尿病大鼠模型中發(fā)現(xiàn)PPAR-γ激動劑能通過激活PPAR-γ降低腎小球中纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)、TGF-β1和Ⅳ型膠原的基因轉(zhuǎn)錄，減少ECM沉積，延緩腎小球纖維化。金國萍等[23]通過醛固酮灌注右腎切除大鼠，造成以纖維化為特征的嚴重腎損傷模型，用PPAR-γ激動劑羅格列酮治療后腎損傷得到明顯的改善，這一結(jié)果表明羅格列酮能通過激活核受體PPAR-γ治療大鼠以纖維化為特征的腎損傷。PPAR-γ激動劑吡格列酮能通過刺激5-AMP激活性蛋白激酶(AMPK)和抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，修復足細胞損傷，改善腎組織纖維化[24]。這些研究提示PPAR-γ激動劑具有抗腎纖維化的潛在作用，可能成為延緩終末期腎功能衰竭的治療新策略。
2.3 PPAR-γ與肺纖維化 肺纖維化是各種不同病因肺間質(zhì)疾病的共同結(jié)局，其主要效應(yīng)細胞為纖維母細胞，當肺受到各種物理或化學性傷害時，其分化為肌纖維母細胞并促進細胞外基質(zhì)的沉積使得肺部結(jié)構(gòu)重塑從而導致通氣功能障礙。眾多研究表明，PPAR-γ在肺纖維化的病理發(fā)生發(fā)展中起一定作用。PPAR-γ配體可降低TGF-β所致的肌纖維母細胞的分化和I型膠原蛋白的量來改善肺纖維化[25]。劉宏旭等[26]通過對小鼠氣道纖維母細胞的原代培養(yǎng)并于特定時間加入TGF-β1或PPAR-γ配體羅格列酮或PPAR-γ抑制劑等物質(zhì)，測定α-SMA、 結(jié)締組織機制-纖維結(jié)合蛋白和Ⅰ型膠原蛋白的表達情況及對Smad3蛋白的磷酸化、與DNA結(jié)合能力和細胞核轉(zhuǎn)位的影響，得出PPAR-γ配體能夠通過阻斷Smad3/TGF-β1信號傳導通路抑制TGF-β1誘導產(chǎn)生的肌纖維母細胞分化和纖維化的細胞效應(yīng)的結(jié)論。I型膠原1鏈(COLIA1)基因mRNA編碼I型膠原蛋白(ECM的主要成分)。結(jié)締組織生長因子(CTGF)能加強TGF-β1與其受體結(jié)合，引起TGF-β1/Smad3信號傳導通路介導的纖維化。而PPAR-γ配體能顯著抑制TGF-β1誘導的成纖維細胞COLIA1和CTGF mRNA表達，達到改善纖維化的目的，表明PPAR-γ配體抑制纖維化的作用部分可能是通過抑制CTGF基因?qū)崿F(xiàn)的。PPAR-γ配體還能抑制TGF-β1誘導的成纖維細胞向肌成纖維細胞(分泌型和Ⅲ型膠原的主要分泌細胞)轉(zhuǎn)化，改善肺纖維化[27]。潘曉娟等[28]通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，PPAR-γ配體可能通過與Smad3競爭性結(jié)合P300抑制TGF-β1誘導的肺成纖維細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化，從而發(fā)揮抗肺纖維化作用。放射性肺纖維化是放射治療的晚期并發(fā)癥，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是放射性肺纖維化形成的重要因素[29]，其作用是通過血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)實現(xiàn)的[30]。吳榮等[31]通過建立放射性肺損傷的大鼠模型，治療組用PPAR-γ的合成激動劑吡格列酮治療，測定不同分組中AT1R的表達情況、分布，以及肺纖維化情況，得出吡格列酮對放射性肺纖維化有保護作用，且可能是通過下調(diào)AT1R來實現(xiàn)的。目前對肺纖維化尚無特效藥物，PPAR-γ有可能會成為肺纖維化治療新的切入點。
2.4 PPAR-γ與心肌纖維化 心肌缺血、高血壓、糖尿病等諸多因素均可導致心肌纖維化。心肌纖維化病理表現(xiàn)為心肌成纖維細胞(CFs)過度增殖，ECM代謝失衡以及膠原大量沉積。心室重構(gòu)是心肌受損時自身修復反應(yīng)過度，表現(xiàn)為心肌纖維化。王穎婉等[32]通過大鼠實驗證明淫羊藿苷具有減輕自發(fā)性高血壓心室重構(gòu)的作用，其機制可能與PPAR-α和PPAR-γ上調(diào)有關(guān)，證明PPAR-γ可能具有調(diào)節(jié)心肌纖維化的作用。高登峰等[33]研究證明在血管平滑肌中，PPAR-γ激活可抑制AngⅡ誘導的CTGF表達，同時抑制ECM沉積，從而對血管纖維化起重要的調(diào)節(jié)作用。心肌纖維化是糖尿病所致心臟損害的重要特征，實驗證明糖尿病大鼠心肌組織中PPAR-γ表達下調(diào)，而用硫化氫干預糖尿病大鼠后PPAR-γ蛋白水平增加，心肌纖維化明顯改善，表明PPAR-γ對心肌纖維化具有調(diào)節(jié)作用[34]。心肌纖維化大鼠模型中PPAR-γ含量降低，而用四逆湯干預實驗大鼠顯示，PPAR-γ含量明顯升高，心肌纖維化相關(guān)因子心臟重量指數(shù)、心肌組織羥脯氨酸、心肌間質(zhì)膠原容積分數(shù)、血漿細胞間黏附分子及TGF-β1均降低，心肌纖維化明顯好轉(zhuǎn)，證明四逆湯能通過激活PPAR-γ改善心肌纖維化[35]。PPAR-γ通路激活可抑制糖尿病心肌纖維化的發(fā)生、發(fā)展，在病程早期即可改善心臟功能[36]。以上研究提示PPAR-γ在多種病因所致的心肌纖維化中均具有調(diào)節(jié)作用。
2.5 PPAR-γ與眼纖維化 青光眼濾過手術(shù)主要的失敗原因是濾過道的瘢痕化(纖維化)，其表現(xiàn)為人Tenon′s囊成纖維細胞(HTFs)的增殖及TGF-β2誘導的細胞外基質(zhì)合成。PPAR-γ合成激動劑羅格列酮能抑制HTFs細胞分泌的TGF-β1、TGF-β2、 TGF-β3 mRNA和蛋白的表達，其合成激動劑羅格列酮和天然激動劑15d-PGJ2均能有效抑制TGF-β2誘導的HTFs細胞增殖和細胞外基質(zhì)的合成，表明PPAR-γ對眼部纖維化可起到重要的調(diào)節(jié)作用[37]。增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)以纖維性細胞膜性組織在玻璃體和視網(wǎng)膜周圍廣泛增生為特征，是眼科常見致盲疾病之一。色素上皮細胞發(fā)生上皮細胞向間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)變是PVR的發(fā)病機制，其中TGF-β在此轉(zhuǎn)變過程中起重要作用；而大量研究證明PPAR-γ激動劑能降低TGF-β的表達，推斷PPAR-γ能改善以纖維化為特征的PVR[38]。因此，PPAR-γ在眼部纖維化疾病中有重要的調(diào)節(jié)作用。
2.6 PPAR-γ與皮膚纖維化 皮膚纖維化疾病是一種臨床上常見的纖維組織增生性疾病，其準確的發(fā)病機理尚不清楚。TGF-β1在瘢痕組織中的表達是正常組織的5倍，并且其表達水平與瘢痕增生程度成正比，可使成纖維細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細胞，且在皮膚中大量表達和持續(xù)存在，增加α-SMA的生成，加重瘢痕的增生和攣縮，是瘢痕增生的主要生長因子。楊崇志等[39]研究表明，PPAR-γ激動劑能降低α-SMA的表達，抑制TGF-β1誘導的正常成人成纖維細胞的轉(zhuǎn)分化效應(yīng)，起到抗皮膚纖維化的作用。Zhang等[40]實驗發(fā)現(xiàn)在體外培養(yǎng)的人皮膚成纖維細胞中，曲格列酮能使TGF-β1、Ⅰ型膠原以及纖連蛋白(FN)的表達下降，證明PPAR-γ激動劑能阻斷TGF-β1信號傳導，改善皮膚纖維化。另有研究證明：PPAR-γ配體15-脫氧前列腺素J2(15d-PGJ2)及其激動劑曲格列酮和齊格列酮均能減少TGF-B1誘導FN的合成，表明PPARY的激活通過抑制TGF-β1誘導的瘢痕成纖維細胞ECM的合成發(fā)揮抗瘢痕成纖維細胞纖維化的作用[41]。這些研究提示，PPAR-γ激動劑在治療皮膚纖維化疾病方面具有潛在的應(yīng)用前景，有望成為臨床上防治皮膚纖維性疾病的新途徑。
PPAR-γ參與各類器官纖維化的病理發(fā)展過程，對其及其激動劑的研究也已成為醫(yī)學領(lǐng)域的熱點。雖然目前PPAR-γ參與各種器官纖維化疾病的具體機制尚不完全清楚，但隨著研究的不斷深入，相信PPAR-γ有可能成為器官纖維化疾病防治的新靶點，為纖維化疾病的預防和治療帶來新的希望。
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Research progress in the correlation between peroxisome proliferator-activated receptor gamma and fibrotic diseases
LEI Lei reviewing CHEN Junjie, CEN Ying checking
(Department of Burn and Plastic Surgery, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China)
【Abstract】Fibrotic disease is a common clinical disease and the treatment is still a problem. Peroxisome proliferator activated receptor-γ(PPAR-γ) is a subtype of peroxisome proliferator-activated receptors(PPARs). Recent studies have found that PPAR-γ′s activators or agonists have a moderating effect in the occurrence of organ fibrosis, it may slow fibrotic process. In this article, we reviewed medical literatures related to PPAR-γ and fibrotic diseases in liver, kidney, lung, heart, eyes, skin and other organ.
【Key words】Peroxisome proliferator activated receptor-γ; Hepatic fibrosis; Renal fibrosis; Pulmonary fibrosis; Skin fibrosis
基金項目：國家自然科學基金(81101180,81171822,81571915)；四川省科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)項目(2016JY0153)
通訊作者：陳俊杰，教授，本刊審稿專家，E-mail:cjjemail@163.com;岑瑛，教授，本刊編委，E-mail:cenying01412@163.com
【中圖分類號】R 59
【文獻標志碼】A
doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2017.03,34.
(收稿日期：2016-04-25； 編輯： 黎仕娟)
